185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 szerves közegben bázisos kondenzálószer, így nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében és —40 és 40 °C közötti hőmérsékleten. Ha valamely XVI. általános képletű reakcióképes észtert reagáltatunk, a reakciót általában trialkil-amin (így dimetil-formamid) 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A XII. és XIV. általános képletű cefalosporin származákokat, amelyekben R2 jelentése valamely V. általános képletű csoport, a megfelelő savból készíthetjük bármely önmagában ismert olyan észterezési eljárással, amelynek során a molekula többi része változatlan marad. Általában valamely XVII. vagy XVIII. általános képletű vegyület alkálifémsóját vagy tercier aminsóját — a XVII. képletben Rí jelentése a fenti, és a kettőskötés helyzete megegyezik a XII. és XIV. általános képletű vegyületekre megadottal, és az Rí csoport amincsoportja a szükség esetén védett — egy XIX. ál- : talános képletű halogeniddel reagáltatjuk — ebben a képletben R» és Rio jelentése a fenti, és X. halogénatomot képvisel — infers oldószerben, így dimetil-formamidban, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A XIX. általános képletű származékokat a 2 350 230. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A XII. általános képletű vegyületek — mely képletben Rí és R2 jelentése az a) alatt megadott (az Rí szubsztituens II általános képletű és az R2 szubsztituens V. általános képletű csoport jelentését kivéve) — és a XIV. általános képletű vegyületek — mely képletben R2 jelentése a) alatt megadott (a szubsztituens V. általános képletű csoport jelentésének kivételével) — Rí és/vagy R2 védőcsoportjainak a XIV., XVII., illetve XVIII. általános képletű ceaflosporin molekulába történő bevezetése a következő irodalmi helyeken leírt módszerek segítségével valósítható meg: ha Rí tritilcsoport: Sheehan J. C. és munkatársai által leírt módszer analógiájára [J. Amer. Chem. Soc., 84, 2983 (1962)]; ha Ri acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil- vagy benzoilcsoport : Flynn E. H.: Cephalosporins and Penicillins, Academic Press (1972); ha Rí terc-butoxi-karbonil-csoport: Moroder L. és munkatársai által leírtak szerint, [Hoppe Seyler’s Z. physiol. Chem. 357. 1650 (1976)]; ha Rí p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport: klór, -hangyasavészterrel vizes, szerves közegben alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy a 788 885 számú belga szabadalmi leírás szerint; ha Rí metoxi-metil-csoport: Seki, S. és munkatársai módszerével [Tetrahedron Lett. 33, 2915 (1977)]; ha R2 benzhidrilcsoport: a 73/03263. számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentés szerint; és ha R2 p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzilcsoport : Chauvette, R. R. és munkatársai módszere szerint [J. Org. Chem., 35(17), 2994/1972]. A XII. általános képletű cefalosporin-származékokat, amelyben Rí és R2 jelentése b) alatt megadott, a XIV. általános képletű 7-amino-cefalosporin acilezésével állíthatjuk elő a 4065620. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint. A XV. általános képletű savakat, amelyekben R5 jelentése alkilcsoport, a 850 662. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. Azokat a XV. általános képletű származékokat, amelyekben Rj jelentése vinilcsoport, a 869079. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. Az I. általános képletű vegyületek újak, és a XX. általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinok fontos intermedier jei; ebben a képletben a) az R szubsztituens a következő csoportokat jelentheti : 1. alkil-, L-2-mino-2-karboxi-etil- és fenilcsoport; 2. pirid-2-il-, pirid-3-il- vagy pirid-4-il-csoport vagy N-oxidjaik; 3. pirimidin-2-il-csoport, 6-helyzetben (alkil-, metoxi-, amino- vagy acilaminocsoportokkal) szubsztituált piridazin-3-il-csoport, vagy N-oxidja, és tetrazolo-(4,5-b) piridazin-6-il-csoport ; 4. 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoport, mely 4-helyzetben szubsztituált; 1,3,4-triazol-5-il- vagy 2-alkoxi-karbonil-l,3,4-triazol-5-iI-csoportok, melyek 1-helyzetben szubsxtituáltak; a) 1—4 szénatomos nlkiicsoporííal, amely adott esetben alkoxi-, alkiltio-, fenil-, forrni!-, karbamoil-, alkilkarbamoil-, dialkil-karbamoil-, acii-, alkoxi-karbonil- vagy tiazolidin-2-il-csoporttal szubsztituált; b) allil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 1,3-dihidroxi-prop-2-il-, 2-formil-2-hidroxi-etil-, 3-formiloxi-2-hidroxipropil-, bisz-2,3-formilcxi-propil- vagy bisz-l,3-formil-oxi-prop-2-il-csoporttal; c) 2—4 szénatomos alkilcsopottal, amely hidroxil-, karbamioloxi-, aciloxi- (ennek acélrésze amino-, alkilamino vagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált lehet), alkil-szuifinií-, alkil-szulfonil-, amino-, alkilamino-, dialkil-amino-, szulfoamino-, alkil-szulfonilamino-, szulfamil-amino-, acilamino- (ennek az acilrésze adott esetben hidroxil-, amino-, alkil-aminovagy dialkil-aminocsoporttal szubsztituált lehet), alkoxi-karbonil-amino-, ureido-, alkil-ureido- vagy dialkil-ureidocsoporttal ; d) valamely XXIa, XXIb vagy XXIc általános képletű csoporttal, mely képletekben alk jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, X“ és Ya azonosak és oxigén- vagy kénatomokat jelentenek és R° alkilcsoportot jelent, vagy X“ és Y“ azonos vagy különböző és oxigén- vagy kénatomot jelent, és az R“ csoportok együtt 2—3 szénatomos alkilcsoportot képeznek, és R^ hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy e) 1—5 szénatomos alkilcsoporttal, amely alkoxiimino- vagy hidroxi-iminocsoporttal szubsztituált; 5. l,4-dialkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-, l-alkil-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4- -triazin-3-il- vagy 2-alkil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-csoporttal ; 6. l,3,4-triazol-5-il-, l,2,3-triazol-5-il- vagy 1-alkil-l,2,4-triazol-5-il-csoporttal, amely adott esetben 3- -helyzetben alkoxi-karbonil-csoporftal szubsztituált; 7. a) l,3,4-tiadiazol-5-il-csoporttal, amely adott esetben alkil-, trifluormetil-, alkoxi-, alkiltio-, hidroxi- alkiltiocsoporttal, melyekben az alkilrész 2—4 szénatomos, alkil-szulfonil-, hidroxil-, hidroxi-alkil-karboxil-, karboxi-alkil-, amino-, alkil-amino-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
