185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 kovasavgélen kromatografálva (részecskeméret 0,04— 0,63 mm; az oszlop átmérője 6 cm, magasság 30 cm; 40 kPa nyomású nitrogén alatt dolgozva (tiszta 3-(2- -dimetiI-amino-vinil)-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént kapunk E izomer formájában. Rf-érték: 0,26 kovasavgél lemezen; ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. Infravörös-spektrum (CHBr3): jellemző sávok: 2820, 1770, 1690, 1610, 1520, 1345 és 1240. NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, ô ppm-ben, J Hz-ben megadva): 2,97 (s, —N(CH3)2,6H); 3,23 (Ab, J= 15, —S—CHj-cefem, 2H); 4,62 (s, QHíO—CH2— CO—, 2H); 5,15 (d, J = 4,5, 6-helyzetű H, 1H); 5,31 (AB, J = 14, p—NO2GH4 CH2OCO—, 2H); 5,45 (dd, J = 4,5 és 10, 7-helyzetű H, 1H); 6,55 és 6,9 (2d, J = 14, 2H, transz-etilén 2H); 6,97 (d, orto, 2H); 7,03 (t, para, 1H); 7,30 (d, méta, 2H(C6H5—O—); 7,5—7,7 (m, 3H, —CONH— és a N02-csoporthoz meta-helyzetű aromás protonok); 8,2 (d, 2H, a N03 -csoporthoz orto-helyzetben lévő aromás protonok). Tömeg-spektrum (fontosabb csúcsok): molekula csúcs M = 538 ; m/e = 348 és 347 (a béta-laktám fragmentációja); m/e = 493 (—N(CH3)i-vesztés; m/e=403 (QHjO—CH2—CO vesztés — m/e 359 (-N(CH3)2 vesztés). 17. példa A 15. példában szereplő eljárást megismételve, de 2,44 g 3-metil-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-8-oxo 7- -fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2- -énből és 2,31 g dimetil-amino-dmeopentiíoxi-metánból kiindulva 1,05 g okkersárga szilárd terméket kapunk: az anyag jellemzői azonosak a 15. példában előállított termékével. 18 18. példa 9,2 g 3-metil-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-2-pivaIoil-oxi-metoxi-karbonil-5-tia-l-aza-biciklo [4,2.0] okt-2- -ént 100 ml vízmentes N.N-dimetil-formamidban oldunk, és nitrogén atmoszférában 80 °C-ra melegítjük az oldatot. 6,2 ml bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metántadunk hozzá gyorsan, és a reakcióelegyet 5 percen át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 400 ml etil-acetáttal és 100 ml desztillált vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3 x 100 ml desztillált vízzel, 150 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és aztán magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk, és 5,5 g barna habot kapunk. A terméket 75 ml ciklohexán és etil-acetát 45:45 térfogatarányú elegyében oldjuk és ugyanezen elegy 4 literével kovasavgél oszlopon kormatografáljuk (0,04—0,63 mm a szemcseméret, az oszlop átmérője 5 cm, magassága 30 cm) 40 kPa nitrogénnyomás alatt. 125 ml-es frakciókat szedünk. A 15. és 16. frakciókat 20 Hgmm-én és 30 °C-on szárazra pároljuk. 0,45 g3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-2-pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént kapunk E izomer formájában. Rr érték: 0,23 kovasavgél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok: 2820, 1760, 1740, 1695 és 1610. NMR-spektrum: (350 MHz, CDCÎ3, ô ppm-ben, J Hz-ben megadva): 1,21 (s, (CH3)3C-CO—, 9H); 3,00 (s, (CHO2N-, 6H); 3,22 és 3,30 (AB, J = 14, —S-CH2-cefem, 2H); 4,55 (AB, J = 14, CsftO— CHi—CO—, 2H); 5,09 (d, J = 4, 6-helyzetű H, 1H); 1 5,36 (dd, J = 9 és 4, 7-helyzetű H, ÍH); 5,71 és 6,00 (AB, J=6, -COj-CH2-OCO- 2H); 6,92 (d, J = 9, aromás orto-helyzetűek, 2H); 7,01 (t, J = 9, aromás, para-helyzetű 1H); 7,29 (d, J = 9, aromás, meta-helyzetűek, 2H); 7,77 (d, J-9, -CONH-, 1H). A 3-metil-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-2-pivaloiloxi-metoxi-karbonil-5-tia-l -aza-biciklo [4.2.0] okt-én az 1951012. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozalaíi irat szerint állítható elő. 19. példa A 7. példa szerint eljárva, de 2-beuzlűdril-oxi-karboni l-3-metil-7-(4-nitro-benziloxi - karbonil-amino)-8- -oxo-5-tia-l-aza-bici'do [4.2.0] okt-2-én 100 ml vízmentes N.N-dimetil-formamidban oldott 10 g-ját reagáltatjuk 4,8 ml dimetcxi-dimetil-amiao-meíánnal, és 10 g nyerstemékeí k v-'punk, amely főként 2-benzhidril-oxi-karbonil-j-{/ ••di.rn-ciil-«nlno-vinjl)-7-(4-nitro-be.vi’.-oxi-kí: bv.?:. ■ Ciirti. -3-0SS--v-tia- i-aza-biciklo [4.7 0;okt-2-én: í;.. fu:;-' k on s; f. r:. újában. Rf-érték: 0,2/; .cvr. . :.i, : klohexán és etil-acetát 50:50 térfogat ;;ráí.-yá elegyében. Infravörös spektium (CH03): jellemző sávok: 2800, 1770, 1730, 1615, 1525 és 1350 cm-1. A 2-benzhidri!-oxi-kâïbonil-3-mctil-7-(4-nitro-benzil-oxi-karhoni!-amino)-8-oxo-5~tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-éni a következő módon állíthatjuk elő: 50 g 7—ADCA’-t (7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat) 50 g klór-ha.ngyasavas-p-nitro-benzilészterrel acilezünk a Flynn, E, H. által leírt módon (Cephalosporins and Penicillins, 664. old) és 62,2 g sárga kristályos formában nyerstermékként 2-karboxil-3-metil-(4-nitro-benzil-oxi-karbonü-amino)-8-oxo-5-tia-l-aza-bidklo [4,2.0] ok!-2-ént kapunk. A fenti sav 38,5 g-ját az 1. példa szerint észterezzük, és 36 g 2-benzhidril-oxí-karbonil-3-metil-7-(4- -nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént kapunk. Rrérték: 0,72; kovasavgél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. 20. példa 24 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-benzoil-amino-3- -metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én 100 ml vízmentes N,N-dimeíii-formamidban készült oldatához 10 g bisz-metil-amino-terc-butoxi-metánt adunk száraz nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 23 óra hosszat 25 °C hőmérsékleten keverjük, és aztán 300 ml etil-acetát és 700 ml vizes telített nátrium-klorid oldat elegyéhez öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 250 mi etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml 1 n vizes sósavval, 500 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
