185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 desztillált vízzel és 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és aztán magnézium-szulfáton aktív szén jelenlétében szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot 200 ml metilén-kloridban oldjuk, és 50 g kovasavgélre visszük. Az így kapott port egy 60 cm magasságú, 5 cm átmérőjű és 415 g kovasavgélt tartalmazó oszlopra visszük, mely ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével készült. Az elúciót a következő összetételű és mennyiségű oldószerelegyekkel végezzük: ciklohexán és etil-acetát 95:5, 5 liter; 90:10 5 liter; 80:20, 5 liter, 70:30 7,5 liter, mindezek a szennyezések eltávolításához voltak szükségesek, végül ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyéből 8 liter, amellyel kapott eluátumot külön szedünk és szárazra párolunk. 10 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-benzoiI-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-bicik!o [4.2.0] okt-2-én E- izomert kapunk sárga, szilárd anyag formájában. Rf-érték: 0,24; kovasavgál lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. Infravörös spektrum (CHCL3); jellemző sávok: 2800, 1760, 1740, 1660 és 1605. NMR spektrum (60 MHz, CDCI3, 6 ppm-ben, J Hz-ben megadva): 2,85 (s, 6H, (CHj^N—CH=CH—); 5,1 (d, J=4 Hz, 1H, 6-helyzetű H); 5,65 (dd, J = 9 és 4 Hz, 1H, 7-helyzetű H); 6,8 (s, 1H, —C/f(C6H3)2); 7,05-ä,2 (pup, az aromás protonok és —CON//—). Ultraibolya spektrum (etanol, C=l,9 10-3 M, 1 = 1 cm) I ^-raax = 392 mm, £ = 16000. A 2-benzhidriI-oxi-karbonil-7-benzoil-amino-3 -metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én a 86945. és a 86 946. számú lengyel szabadalmi leírásokban ismertetett módszerrel állítható elő. 21. példa Az 1. példában leírt eljárást követve, de az N,N,N\ N’-tetrametil-formamidinium-metil-szulfátot 1 g N,N-dimetil-morfolino-metilén, immonium-metil-szulfáttal helyettesítve 0,96 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-énből kiindulva 1,1 g narancsszínű habot kapunk. Ez a nyerstermék főként a 2- -benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-morfolino-vinil)-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént tartalmazza E-izomer formájában. Rf: 0,43; kovasavgél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. 22. példa 8,06 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metil-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomert 160 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk, és 80 °C-ra melegítünk. 2,26 g bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk a fenti oldathoz, és a reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten tartjuk 5 percen át. Azután 645 ml jegelt etil-acetáttal hígítjuk, és az elegyet 4x250 ml desztillált vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük, 20 Hgmm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk és 8,1 g barna habot kapunk, amelynek infravörös és NMR-spektruma azt mutatja, hogy a termék főként a 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il-)acetamido]-3-(2- -dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-formájának szín-izomerje. Rf-érték: 0,18; kovasavgél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. t Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok: 1765 cm-1 (a béta-laktám karbonilcsoportja), 1610 cm-1 az enamin kettőskötése). NMR-spektrum (350 MHz, CDCI3, <5 ppm-ben, J Hz-ben megadva: 2,87 (s, 6H, (CH3)íN—); 2,98 és 3,15 (AB, J = 14, 2H, —SCH2-cefem); 4,08 (s, 3H, -NOCH3); 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H, 5,51 (dd, J = 4 és 8, 1H, 7-helyzetű H); 6,42 és 6,54 (AB, J = 14, 2H, transz-vinil H); 6,83 (s, 1H, a tiazolgyűrű protonja); 6,94 (s, 1H, —COOC/fíQHs^); 7,01 (s széles, 1H, (CsHíÍjCN/f—); 7,10—7,50 (15H aromás protonok); 7,53 (d, J = 8, 1H, —CONH). A 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-[2-met oxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido] - -5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomerjét a következő módon állíthatjuk elő: 7,2 g 2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-ecetsav szín-izomerj ének 22,4 ml metilén-kloriddal készült oldatát egyszerre adjuk 3,15g 7-amino-2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én 31,5 ml metilén-kloriddal készült oldatához. A hőmérséklet 8°-ról 14 °C-ra emelkedik. Az elegyet tovább keverjük 1 óra 15 percen át, mialatt í. hőmérséklet 20 °C-ra emelkedik, és aztán 10 ml 0,5 n sósavval, 10 ml desztillált vízzel, és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az időközben keletkezett oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szerves fázist 2 x 20 ml desztillált vízzel újra mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot oszlopon kromatografáljuk, amelynek átmérője 3 cm, magassága 33 cm, 125 g kovasavgélt tartalmaz, és az eluciót 1,2 liter etil-acetát és ciklohexán 20:80 térfogatarányú elegyével, és aztán 1 liter 40:60 térfogatarányú elegyével végezzük. 50 ml-s frakciókat szedünk, a 31. és a 44. közötti frakciókat bepároljuk és 2,8 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-metil-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín izomert kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában. A 7-amino-2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-ént a 73/03263. számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint állítjuk elő. 23. példa 2,5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-[2- -(-2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín izomert 80 °C-on nitrogén atmoszférában 40 ml dimetil-formamidban oldunk, 0,7 ml terc-butoxi-bisz-dimetil-amino-metánt adunk hozzá, és az elegyet 10 percen át 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd 250 ml etil-acetátba és 250 ml jeges-vízbe öntjük. A szerves fázist el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
