185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 12. példa 6,14 g 2-benzhidril-oxi-karboniI-7-(D-alfa-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-acetamido)-3-metil-8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént 90 ml vízmentes N.N-dimetil-formamidban oldva, 80 °C hőmérsékleten reagáltatunk 3,49 g bisz-dimetil-amino-terc-but-oxi-metánnal, amit 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldottunk. Nitrogén atmoszférában és a 2. példa szerint végezve a reakciót 6,27 g barna habot kapunk, amely főként 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-alfa-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-acetamido)-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2- -ént tartalmaz E formában. Rf-érték: 0,33; kovasavgél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. Infravörös spektrum (CHBr3) jellemző sávjai: 3420, 3310, 2800, 1760, 1710, 1690 és 1610 cm-1. A 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-alfa-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-acetamido)-3-metil-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én a 2333 256. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módon állítható elő. 13. példa 6,13 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-alfa-terc-but-oxi-karbonil-amino-fenil-acetamido)-3-metil-8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk, és száraz nitrogén atmoszférában 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd gyorsan 2,92 g bisz-dimetil-amino-etoxi-metán 5 ml vízmentes N.N-dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 38 percen át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, és aztán 200 ml etil-acetáttal és 100 ml desztillált vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 2x 100 ml desztillált vízzel, és aztán 150 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az etil-acetátot 20 Hgmm nyomáson 30 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. 6 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-alfa-terc-but-oxi-karbonil-amino-fenil-acetamido)-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2- -ént kapunk, amely E izomer és jellemzői azonosak a 12. példában előállított termékével. 14 14. példa A 3. példában leírt eljárással 1,83 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-alfa-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-acetamido)-3-metilén-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo [4.2.0] oktánból kiindulva 1,84 g E-formájú 2-benz-hidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-7-D-alfa-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-acetamido-8-oxo-5- -tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént kapunk narancsszínű hab formájában; jellemzői azonosak a 12. példában kapott termékével. A 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-(D-alfa-terc-butoxi-karbonil-amino-fenil-acetamido)-3-metilén-8-oxo-5- -tia-1-aza-biciklo [4.2.0] oktán Scartazzini, R. és munkatársai módszerével állítható elő [Helv. Chim. Acta, 57, 1919(1974)]. 15. példa 17 g 3-metil-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2- -én 100 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát száraz nitrogén atmoszférában 80 °C-ra hevítjük, és aztán 10,8 ml bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk hozzá 80 °C-on 1 perc alatt. A reakcióelegyet aztán 400 ml etil-acetáttal és 250 ml desztillált vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválaszt- ' juk, 2x250 ml desztillált vízzel, aztán 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárítjuk és szűrjük. Az oldatot 20 Hgmm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldatot cseppenként 1600 ml izopropil-éterbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, 4x100 ml izopropil-éterrel mossuk, és 10 Hgmm nyomáson, 25 °C hőmérsékleten szárítjuk. 8,6 g okkersárga port kapunk, amelynek infravörös és NMR-spektruma azt mutatja, hogy főként 3-(2-dime-til-amino-vinil)-2-(4-nitro-benziI-oxi-karbonil)-8-oxo-7 -fenoxi-acetamido-5-tia-l -aza-biciklo [4.2.0] okt-2- -ént tartalmaz E formában. Rrérték: 0,3 kovasavgél lemezen: ciklohexán és etil-acetát 40:60 térfogatarányú elegyében. NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, ô ppm-ben, J Hz-ben megadva): 2,97 (s, 6H, —NÍCH^); 3,23 (AB, J-15, 2H, —SCH2—); 4,62 (s, 2H, QH3OC/72CO—); 5,15 (d, J = 4,5, 1H, 6-helyzetû H); 5,31 (AB, J = 14, 2H, —C02C//6H4N02); 5,46 (dd, J = 4,5 és 10, 1H, 7-helyzetű H); 6,55 és 6,9 (2d, J = 14, — CH= = CH—N = ); 6,97 (d, 2H a QH30- orto-helyzeteiben); 7,3 (t, 1H a QHsO— p-helyzetében); 7,3 (t, 2H a QHsO-meta-helyzeteiben); 7,6 és 8,2 (2d, 2x2H, NOí—CíE,~). A 3-metiI-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-)-8-oxo-7- -fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én Flynn, E.H.: Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London (1972) könyvének 670. oldalán leírt módszerrel állítható elő. 16. példa 5,8 g 3-metil-2-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-8-oxo-7 fenoxi-acetamido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2- -én 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 80 °C-ra melegítjük száraz nitrogénatmoszférában. 2,8 g dimetoxi-dimetil-amino-metán 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadjuk, és 80 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át; 5 ml trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet további 30 percen át 80 °C hőmérsékleten keverjük, és aztán 300 ml etil-acetátba öntjük. A szerves oldatot 4 x 300 ml félig-telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, aktív szenet adunk hozzá, és aztán szűrjük. Az oldatot 20 Hgmmen és 30 °C hőmérsékleten bepároljuk; 6,05 gumiszerű terméket kapunk. A fenti termék 5 g-ját 25 ml metilén-kloridban oldjuk és 800 ml izopropil-éterbe csepegtetjük. A kivált terméket szűrjük, 2 x 100 ml izopropil-éterrel mossuk, és 10 Hgmm-en, 25 °C-on szárítjuk. 3,7 g okkersárga port kapunk; az NMR és infravörös spektrumok azt mutatják, hogy a termék izomerek keveréke. 400 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
