185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 7. példa Dimetoxi-dimetil-amino-metán 12 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 2,4 g 2- -benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én 12 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk 25 °C-on száraz nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük, és 3 óra 20 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 150 ml etil-acetát és 150 ml desztillált víz elegyébe öntjük. A vizes fázist dekantáíjuk, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 2x100 ml desztillált vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk; 2,7 g gesztenyeszínű habot kapunk. A kovasavgélen ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyével végzett kromográfiás vizsgálat és az infravörös spektrum azt mutatja, hogy a termék főképpen 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetiI-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2- -én E formáját tartalmazza. 8. példa 1,7 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-metoxi-karbonil-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2- -ént (amelyet a 4. példában ismertettünk) 1,74 g bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metán 15 ml vízmentes N.N-dimetil-formamiddal készült oldatával reagáltatunk a 2. példában leírt eljárás szerint, és 1,7 g narancsszínű habot kapunk. Az infravörös és NMR- spektrumok azt mutatják, hogy a termék főképpen 7- -terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-2-metoxi-karbonil-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo [4,2.0] okt-2-én (E forma). Infravörös spektrum (CHCI3): 2800, 1760, 1710, 1690, 1610 cm-1. NMR-spektrum, a biciklo [4.2.0] okt-2-én E izomerjének jellemző sávjai (350 MHz, CDCh, a ô ppmben, a J Hz-ben megadva): 1,49 (s, 9H, (CÉb^CO—); 2,96 (s, 6H, (CH3)2N—CH = CH—); 3,76 (s, 3H, —COiCHi); 6,57 (d, J=14, 1H, — CH = C//— N = ); 6,87 (d, J = 14, 1H, —CH - CH—N = ). 9 9. példa A 2. példában leírt eljárás szerint dolgozunk, de most 1 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-2-pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-5-tia-l -aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát reagáltatjuk 0,8 g bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánnal. 0,75 g nyersterméket kapunk barna hab formájában, melynek infravörös és NMR-spektruma azt mutatja, hogy a termék főképpen 7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-2-pivaloiloxi-metoxi-karbonil-5- -tia-1-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én (az E és Z forma keveréke). Rrérték: 0,36; kovasavgél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegy ében. Infravörös spektrum (CHC13): 2810, 1770, 1760, 1720, 1705 és 1615 cm"1. NMR-spektrum (350 MHz, CDCh, a Ô ppm-ben, a J Hzben megadva): 3,0 (s, széles, (CH3)iN—CH = = CH—), Z és E izomer); 3,14 és 3,35 (AB, J = 14, —S—CHí-cefem, E-izomer); 5,06 (d, J = 4, 6-helyzetû H, E-izomer); 5,13 (d, J = 4 6-helyzetű H, Z-izomer); 5,25—5,4 (púp, 7-helyzetű H és —CONH—, Z és E izomer); 5,7—6,0 (2 AB; —CO2CH2OCO— Z-és E-izomer); 6,52 (d, J = 14, —CH = C//—N = , E-izomer); 6,92 (d, J = 14, —CH = OCH—N = , E-izomer). 6,24 (d, J = 6,5, —CH = CH—N =, Z-izomer); 6,72 (d, J = 6,5, —C//=CH—N = , Z-izomer). A 7-terc-butoxi-karboniI-amino-3-metil-8-oxo-2-pivaloiloxi-metoxi-karbonil-5-tia-l-aza-bicilo [4.2.0] okt-2-én az 1. példában leírt eljárással állítható elő. 6,9 g 7-amino-3-metil 8-oxo-2-pivaloiloxi-metoxi-karbonil-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én-tozilátból kiindulva 4,6 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8- ■oxo-2-pivaloiloxi-metoxi-karboni!-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ém kapunk olaj formájában, mely lassan kristályosodik. Olvadáspontja 97 °C. A 7-amino-3-metil-8-oxo-2-pivaloiloxi-metoxi-karbonil-5-tia-l-aza-bicikío [4.2.0] okt-2-én-tozilátot Ogura, M. és munkatársai módszerével állíthatjuk elő [Chem. Pharm. Bull. 26 (6), 196S (1978)]. 10. példa 1,5 g 2-benzhidril~oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-ftál-amido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént 0,71 g dimetoxi-dimetil-amino-metánnl reagáltatunk 13 ml vízmentes N,N-dimeíil-formamidban nitrogén atmoszférában a 7. példában leírt módon. 1,6 g, főként 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8- -oxo-7-ftálimido-5-tia-l -aza-biciklo [4.2.0] okt-2-énből (E-izomer) álló terméket kapunk narancsszínű hab formájában. Rf-érték: 0,42 (a kiindulási anyag Rf-értéke 0,70), kovasavgél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. Infravörös spektrum (CHCI3): jellemző sávok: 2820, 1785, 1775, 1730, 1615, 1390, 695, 620 és 605 cm-1. NMR-spektrum (60 MHz, CDC13, ő ppm-ben, J Hz-ben megadva): 2,9 (s, 6H, (CHsjjN—); 3,52 (AB, J —14, 2H, — S-CH2-cefem); 5,26 (d, J = 5, 1H, 6- -helyzetű H); 6,8 (d, J = 8, 1H, — CH = CH—N = ); 6,98 (s, 1H, (QHshC/f—O—); 7,2—7,8 (púp, 11H, (QtfsVCH—+ —Ci/=CH—N = ); 7,8—8,0 (púp, 4H, aromás: ftálimido). A 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-ftálimido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én a 72/22829. számú japán szabadálmi leírásben ismertetett módszerrel állítható elő. 11. példa 1,5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-ftálimido-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént 1,2 g bisz-diinetil-amino-terc-butoxi-metánnal reagáltatunk 13 ml vízmenetes N,N-dimetiI-formamidban a 2. példában leírt eljárás szerint. 1,6 g nyers terméket kapunk narancsszínű hab formájában, jellemzői azonosak a 10. példában kapott termékével. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
