185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
185 89C 2 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karboniI-amino-3-metilén-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] oktán a következő módon állítható elő: 21,3 g 2-karboxi-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3- -metilén-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] oktánt 11,2 g difenil-diazo-metánnal észteresítünk az 1. példában leírtak szerint. 18,35 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7- -terc-butoxi-karbonil-amino-3-metilén-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] oktánt kapunk fehér kristályok formájában, melynek olvadáspontja etil-acetátból történő átkristályosítás után 135—7 °C. A 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metilén-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] oktán 10 g 3-acet-oxi-metil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én elektrokémiai redukciójával állítható elő a 20 901/71. számú japán szabadalmi leírásban foglaltak szerint. 6 g 7-terc-but-oxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metilén-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo [4.2.0] oktánt kapunk bézs szinű hab formájában. Acetonitrilből történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 180 °C. A 3-acetoxi-metil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-2- -karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én 13,1 g 3-acetoxi-metil-7-amino- 2-karboxi-8-oxo-5-tia-I-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-énből állítható elő az 1. példában leírtak szerint. 11,8 g acetoxi-metil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént kapunk krém színű hab formájában. Rf-értéke: 0,54; kovasavgél lemezen, etil-acetát: aceton:víz:ecetsav = 60:20:2:2 térfogatarányú elegy ében. 4. példa 1,0 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-3-én 100 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 80 °C-ra melegítjük nitrogén atmoszférában, majd gyorsan 0,86 g bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percen át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml etil-acetátba öntjük. 25 ml desztillált víz hozzáadása után a szerves fázist dekantáljuk, 4 x 25 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldatot 20 Hgmm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk és 1,2 g narancsszínű habot kapunk; az infravörös és NMR-spektrumok alapján a termék főképpen a 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetil-amino-viniI)-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E formáját tartalmazza. A 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metiI-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-3-én 3,2 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3- -metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-3-én 2,1 g difenil-diazo-metánnal történő észterezésével állítható elő az 1. példában leírt eljárás szerint. Ciklohexán és etilacetát 90:10 térfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után 2,3 g fehér, kristályos 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-3-ént kapunk, amely 161 °C-on olvad. A 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8- oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-3-ént 8,28 g 7-tercbutoxi-karbonil-amino-2-metoxi-karbonil-3-metil-8- oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én-ből állíthatjuk elő Morin, R. B. és munkatársai módszere szerint [J. Am. Chem. Soc. 91, 1401 (1969)]. A 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-bicik!o [4.2.0] okt-3-én 5,4 g mennyiségben keletkezik; olvadáspontja 200 °C (bomlik) etilacetátból történő átkris-. tályosítás után. Rr érték: 0,59 kovasavgél-lemezen, etil-acetát :aceton:hangyasav:víz 60:20:1:1 térfogatarányú elegyében. A 7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metoxi-karbonil-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-én 16,7 g 'Merc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én (amelyet az 1. példában ismertettünk) éteres diazo-metánnal történő észteresítésével állíthatjuk elő Morin, R. B. és munkatársai módszere szerint [J. Am. Chem. Soc. 91, 1401 (1969)]. 13,6 g fehér, kristályos 7-terc-butoxi-karbonil- amino-2-metoxi-karbonil-3-metil-8-oxo-5-tia-l -aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént kapunk, amely 148 °C-on olvad. Rf érték: 0,45; kovasavgél-lemezen, ciklohexán és etil-acetát 60:40 térfogatarányú elegyében. 5. példa 4,8 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént 25 ml vízmentes tetrahidrofurán és 25 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyében feloldunk, és az oldatot nitrogén atmoszférában 80 °C-ra melegítjük. Ezután gyorsan 3,1 ml bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át 80 °C-on tartjuk, majd 400 ml etil-acetátba öntjük. 100 ml desztillál víz hozzáadása után a szerves fáz.st dekantáljuk, 3 X 100 ml desztillált vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot 20 Hgmm nyomáson, 30 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk. 5,35 g terméket kapunk narancsszínű hab formájában, amely azonos az 1. példa szerint előállított anyaggal. 6. példa 4,8 g 2-benzhidri!-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént 50 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk és nitrogén atmoszférában az oldatot 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadjuk a 2,92 g bisz-dimetil-amino-etoxi-metán 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ismét 80 °C-ra melegítjük, és 40 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az elegyet 3 X 100 ml desztillált vízzel, majd 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson, 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A reakció eredményeként 5,15 g terméket kapunk narancszínű hab formájában, mely azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
