185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185890 2 1. példa 0,85 g N,N,N' .N'-tetrametil-formamidimum-metil-szulfátot 1 perc alatt 0,45 g kálium-terc-butilát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatához adunk cseppenként, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 35 percen át keverjük 25 °C-on, majd forrásig melegítjük. 0,96 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7- -terc butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-1 --aza-biciklo [4.2.Ö[ okt-2-én 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát 2 perc alatt a fenti elegyhez adjuk, és aztán tovább 5 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 250 ml etil-acetátba öntjük. A szerves oldatot 2 x 100 ml desztillált vízzel és 2 x 100 ml félig telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük. Az oldószert 20 Hgmm nyomáson 30 °C-on ledesztilláljuk, 1,05 g narancsszínű habot kapunk. Rf-érték: 0,29 (szilikagél lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében). Az infravörös és proton magmágneses rezonancia spektrumok vizsgálata azt mutatja, hogy az anyag főképpen 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dirnetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én (E izomer). Infravörös spektrum (CHBr3): 3430, 3350, 2820, 1765, 1715,1690, 1615? 1540, 1505,1495,1465,1370, 1240, 940, 745 és 600 cm“1. Ultraibolya és látható spektrum etanolban: Am« = 390 nm; £ = 29000 (c = 2x 10~5 M). Tömegspektrum: molekulacsúcs 535; jellemző fragmentumok : m/e = 378 és 379 (a béta laktám hasadása). NMR-spektrum (350 MHz, CDCI3, Ô ppm-ben, J Hz-ben megadva): 1,48 (s, (CH3)3C—6—CO—, 9H); 2,89 (s, (CH3)îN—, 6H); 3.17 (AB, J = 14, —S—CH2—cefem, 2H); 5.02 (d, J = 4, 6-helyzetű . hidrogén, 1H); 5.27 (dd, J = 4 és 9, 7-helyzetű hidrogén, 1H); 5.60 (d, J = 9, — OCONZ/—, 1H); 6.71 (d, J = 14, —CH = CH—N = , 1H); 6.49 (d, J = 14, —CH = CH—N =, 1H); 6.95 (s, -C//(C6H5)2, 1H); 7.2—7,5 (púp, aromás protonok, 10H). A2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil: -amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo (4.2.0) okt-2-én a következőképpen állítható elő: 116,5 g difenil-diazometán 800 ml acetonitrillel készült oldatát 45 perc alatt 25 és 30 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 188,6 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én 2100 ml acetonitrillel készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük 22 °C hőmérsékleten, aztán 20 Hgmm nyomáson 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 2 liter etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 700 ml 2 n sósavval, majd 700 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 700 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 600 ml forró etil-acetátban oldjuk. 1 liter ciklohexánt adunk az oldathoz, forrásig melegítjük, és aztán hűlni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, 3 x250 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 191 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-3-ént kapunk, fehér kristályok formájában. A termék olvadáspontja 179 °C. Az anyalúg 500 ml térfogatra történő bepárlása után további 32,6 g, 178 °C olvadáspontú terméket kapunk. A 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én a következő módon állítható elő: 371 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-ént feloldunk 307 g nátrium-hidrogén-karbonát, 2 liter desztillált víz, és 2 liter dioxán elegyében készült oldatban, majd 421 g di-terc-butil-karbonát 2 liter dioxánnal készült oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük 25 °C-on. A keletkezett szuszpenziót csökkentett nyomáson (20 Hgmm) 50 CC hőmérsékleten kb. 2 literre bepároljuk, és aztán 1 liter eíil-acetáttal és 2 liter desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist dekantáljuk, 500 ml etil-acetáttal mossuk és 6n sósavval pH 2-re savanyítjuk 1500 ml etil-acetát hozzáadása után. A vizes fázist 2x1 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2 x 250 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldószert 20 Hgmm nyomáson 50 °C hőmérsékleten ledesztiliáljuk. 486 g 7-terc-butoxi-karbonil-amino-2-karfao x\-3 • melii-8-oxo-5 ■ fia-1-aza-biciklo [4.2,0] okt-2-érn kapunk sárga kristályok formájában. A termék olvadáspontja 190 °C (bomlik). 2. példa , 90,5 g 2-benzhidrn-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-meti!-8-oxo-5-lia-Í-sza-bicikIo [4.2.0[ okt-2-ént 400 ml vízmentes N.,N-dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot nitrogénatmoszférában 80 °C-ra melegítjük, 36,1 g bisz-dimetil-amino-terc-butoxi-meíánt 60 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban oldunk, az Így kapott oldatot 80 °C-ra melegítjük, és gyorsan az előbbi oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 5 percen át 80 °C-on tartjuk és aztán 3 liter etil-acetátba öntjük. 1-liter desztillált víz hozzáadása után a szerves fázist dekantáljuk, 4x1 liter desztillált vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szén hozzáadása után szűrjük. Az oldatot 20 Hgmm nyomáson 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk és 101 g terméket, amely azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel, narancsszínű hab formájában kapjuk. Rf-érték: 0,29; kovasavgél-lemezen, ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében. 3. példa 0,48 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-metilén-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] oktán 25 ml vízmentes N.N-dimetil-formamiddal készült oldatához 0,38 g bisz-dímetil-amino-terc-butoxi-metánt adunk, és a reakcióelegyet 400 Hgmm nyomás alatt tartjuk 25 °C hőmérsékleten, 15 percen át. Azután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 3x300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm nyomáson és 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 0,41 g terméket kapunk narancsszínű hab formájában, amely azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
