185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
vegytlletből indulunk ki, amelyben Rí és R$ jelentése hidrogénatomtól eltérő, előnyös oldószerként tetrahidrofuránt, acetonitrilt, alkoholokat vagy ketonokat alkalmazni. Ha olyan XX" ’ általános képletű vegyülettel dolgozunk, amelyben Rí és Rí jelentése hidrogénatom, előnyös oldószer a piridin, dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid. Ha olyan XX. általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R XXI.c) általános képletű szubsztituenst tartalmaz, a reakciót savas közegben végezzük. VIII. azok a XX. általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinok, amelyekben RS V általános képletű csoportot jelent, és R» és Rio jelentése a fenti, olyan XX. általános képletű vegyületekből állíthatók elő észterezéssel, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, és amelyben az amino-csoport védett, és bármely önmagában ismert módszer használható, amely alkalmas savból történő észter előállítására, és a vegyület többi részét változatlanul hagyja. A reakciót különösen olyan körülmények között végezzük, melyeket a XII. vagy XIV általános képletű vegyületek előállításánál leírtuk, és amely vegyületekben R2 jelentése az V. általános képletű csoport. A XXIV., XXXII., XXXIII., XXXVI., XXXVII., XXXVUI., XLII., vagy XUV. általános képletű vegyílletek, melyekben n = 1, a megfelelő olyan vegyületekből állíthatók elő oxidációval, aemlyekben n = 0; a ■2637 176. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett módszer szerint. Az I., XX., XXII., XXIII., XXIV., XXXII., XXXIII., XXXVI., XXXVII., XXXVIII., XL., XLI., XLII., XLIV., vagy XLV., általános képletű vegyületek izomerjei kromatográfiás módszerrel vagy kristályosítással elválaszthatók. A találmány szerinti új vegyületek és a XX. általános képletű vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, így kromatográfiás úton vagy kristályosítással tisztíthatók. A XX. általános képletű cefalosporin származékok, melyekben a szubsztituensek jelentése a/ alatt megadott, és gyógyászatilag elfogadható sóik különösen értékes antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. Figyelemre méltó aktivitást mutatnak in vitro és in vivo Gram-pozitív és Gram-negatív törzsekkel szemben. Az in vitro kísérletekben 0,5 és 15 pg/ml koncentrációban aktívnak bizonyultak penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsekkel szemben (Staphylococcus aureus Smith), 1 és 30 jrg/ml közötti koncentrációban penicillin G-re rezisztens Staphylococcus törzsekkel szemben (Staphylococcus aureus MB 9), 0,001 és 1 Hg/ml közötti koncentrációban Escherichia coli, Monod törzsekkel szemben és 0,06 és 30 pg/ml közötti koncentrációban a Kleibsiella pneumoniae-vel szemben. Továbbá néhány vegyület aktívnak bizonyult 0,01 és 30 pg/ml közötti koncentrációban Proteus morganii és 0,1 és 30 pg/ml közötti koncentrációban Enterobacter aerogenes törzsekkel szemben. In vivo kísérletekben a vegyületek aktívak voltak egéren Staphylococcus aureus Smith (penicillin G-re érzékeny) törzzsel létrehozott fertőzéssel szemben 0,2 és 16 mg/kg közötti napi dózisban szubkután adagolva, és Escherichia coli (Monod törzs) törzzsel kiváltott fertőzéssel szemben 0,001 és 10 mg/kg közötti napi dózisban szubkután adagolva. Továbbá, a XX. általános képletű vegyületek LD50 értéke 1,5 g/kg és 2,5 g/kg-nál nagyobb dózis érték között van egérrel végzett kísérletben, szubkután adagolva. Azok a XX. általános képletű vegyületek, ahol a' szubsztituensek jelentése ß/ alatt megadott, részben antibakteriális tulajdonságaikat illetően, részben mint antibiotikumok előállításához használt intermedierek a 4065620. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban már említésre kerültek. Különösen érdekesek azok az I. általános képletű vegyületek, amelyekben Rí jelentése az (a) alatt megadott vagy egy VI. általános képletű csoport, RiNH- helyén ftálimidocsoport áll, a (b) alatt megadottak szerint, és R2 a megfelelő jelentésű, R3 és R4 alkilcsoportok vagy a közbezárt nitrogénatommal 6-tagú hete-ociklusos gyűrűt képeznek, mely adott esetben másik oxigénatomot tartalmaz. Ezen vegyületek közül különösen előnyösek azok az I. általános képletű vegyületek, amelyekben: a) Rí jelentése egy II. általános képletű csoport, (amelyben Rs alkil- vagy vinilcsoport, R<> pedig tritilcsoport), tritilcsoport, egy III. általános képletű acilcsoport [amelyben R7 jelentése alkilcsoport (fenilvagy fenoxicsoporttal szubsztituált), vagy fenilcsoport], egy IV. általános képletű csoport (amelyben R« egy elágazó láncú szubsztituálatlan alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely nitro-f milcsoporttal szubsztituált), és R2 pivaloiloxi-meti)-, benzhidril- vagy p-nitro-benzilcsoportot jelent, vagy b) Rí jelentése egy VI. általános képletű csoport, amelyben Ar fenilcsoport és B egy alkoxi-karbonilcsoporttal védett aminocsoport, vagy RiNH- egy ftálimidocsoportot jelent és R2 jelentése benzhidril- vagy nitrobenzilcsoport, és R3 és R* jelentése 1—2 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénnel együtt R és Rt morfolinocsoportot képez, és különösen a következő vegyületek: 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-dimetiI-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én, E izomer, 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-l-8-oxo-7-tritil-amino-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én, E izomer, 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8 -oxo-7-fenil-acetamido-5-tia-1 -aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én, E izomer, és 2-benzhidril-oxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2- -t itil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-2-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én, szín izomer, E-forma. A következő példák minden korlátozás nélkül szemléltetik a találmány gyakorlati megvalósítását. Ezen példákban a vegyületeket a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint neveztük el. Megjegyzendő, hogy minden találmány szerinti vegyület a rész-általános képleten látható sztereokémiával rendelkezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
