185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 Az észterezést —50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, különösen savanhidriddel (vagy a sav más reakcióképes származékával, például savhalogeniddel), iners szerves oldószerben, például éterben (így tetrahidrofuránban), klórozott oldószerben (például metilén-kloridban) vagy ezen oldószerek elegy ében nitrogén-tartalmú bázis, például piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trialkií-amin (például trietil-amin) vagy bázikus kondenzálószerek (például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében végezzük, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk a fentiekben ismertetett módon. A karbamátot bármely ismert módszerrel előállíthatjuk, amely a molekula többi részét változatlanul hagyja. Különösen a klór-szulfonil-izocianáttal vagy triklór-acetil-izocianáttal iners szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben —80 és 20 °C között végzett reakciót alkalmazzunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, VI. A XX. általános képletű 3-tiovinii-cefalospoiinokat, amelyekben R 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il-csoportot, amely 4-helyzetben, vagy 1.3.4- triazol-5-il- vagy 2-alkoxi-karbonii-l,3,4-triazol-5-il-csoportot, amely 1-helyzetben 2—4 szénatomos szulfo-amino-, alkil-szulfo-aminoszulfamilamino-, (amelyben az acil rész adott esetben hidroxil-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált), alkoxi-karbonil-amino-, ureido-, alkil-ureido- vagy dialkil-reidocsoporttal szubsztituált alkilcsoporttal szubsztituált vagy acil-am!no- vagy aeil-amino-alkilcsoporttal szubsztituált, 1,3,4-oxadiazol-5-il-csoportot vagy tetrazol-5-iI-csoportot jelent, amely 1-helyzetben 2—4 szénatomos acil-amino-, szulfonil-amino-, szulfo-amino-, ureido-, alkil-ureido- vagy dialkil-ureidocsoporttal szubsztituált alkilcsoporttal szubsztituált, és Rí és R3 a megfelelő jelentésűek, melyek mind a nekik megfelelő amin funkciós származékai, egy XX" általános képletű vegytlletből, amelyben Rs, Ró, Rí és ne jelentése a fenti, és ——NH2 egy 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4- -triazin-3-il-csoport, amely 4-helyzetben, vagy egy 1.3.4- triazol-5-il- vagy 2-alkoxi-karbonil-l,3,4-trizol-5-il-csoport, amely 1-helyzetben amino-alkil-csoporttal szubsztituált, melyben az alkil rész 2—4 szénatomos, vagy egy amino- vagy amino-alkil-csoporttal szubsztituált l,3,4-tiadiazol-5-il-csoport, vagy amino-alkilcsoporttal szubsztituált l,3,4-oxadiazol-5-il-csoport, vagy 1-helyzetben amino-alkilcsoporttal szubsztituáít tetrazol-5-il-csoport, melynek alkilrésze 2—4 szénatomos, bármely önmagában ismert módszerrel előállítható, amely amid-, szulfamid-, karbamát-vagy ureido-csoport kialakítására alkalmas, és a molekula többi részét változatlanul hagyja, majd adott esetben a szulfoxid redukciója és a védőcsoportok eltávolítása következik. Megjegyzendő, hogy a szulfo-, szulfonil- vagy szulfamil-csoportot tartalmazó termékeket előnyösen olyan XX" általános képletű vegyületből állítjuk elő, amelyben n = 0. Továbbá, ha olyan terméket kívánunk előállítani, amelyben R amino- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz, azokat meg kell védeni. Hasonlóképpen, ha Rs hidrogénatomot jelent, az oxim védése szükséges. Ha olyan XX. általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R alkil-szulfonil-amino-, szulfamil-amino-, acil-amino- (szubsztituált vagy szubsztituálatlan) alkoxi-karbonil-amino- vagy dialkihureidocsoportot jelent, a reakciót előnyösen a megfelelő klór-szulfonil-, savklorid-, klórhangyasavvagy dialkil-karbamil-klorid-származékkal végezzük, a XV. általános képletű savklorid és a XIV. általános képletű 7-amino-cefalosporin reakciójánál megadott körülmények között. Ha olyan XX. általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R szuifo-amino-, alkil-szulfonil-amino- vagy (szubsztituált vagy szubsztituálatlan) acil-amino-csoportot tartalmaz, a reakciót a megfelelő sav anhidridjévei végezhetjük, a XV. általános képletű vegyülni anhidrid formájának reakciójára fentebb leírt körülmények között. Ha olyan XX. általános képletű vegyület előállítása a cél, amelyben R (szubsztituált vagy szubsztituálatlan) acil-aminocsoportot jelent, a megfelelő sav alkalmazása is lehetséges, olyan körülmények között, melyeket a XV. általános képle tű saw-ti végzett reakcióra vonatkozóan fentebb megadtunk. Ha olyan XX, általános fcépkuí vegyületet kívánunk előállítani, amelybe» '£! ureido- vagy aikil-ureidocsoportot tartalma?, 5 megfelelő XX" általános képletű vegyületet alkálifém -izotónáttal vagy alkil-izocianáttal rcagálíaíjuk vizes-szerves közegben vagy szerves közegben (például tetrra-hidrofuránban) —20° és 60° közötti hőmérsékleten. A redukciót t- a védőcsoportok eltávolítását a fentebb leírt módon végéráik. VII. Az olyan XX. ál alános képletŰ 3-tiovinil-cefalosporinok, melyekben R jelentése olyan 5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidr;. • Î ,2,4-íriazin-3 il-csoport, amely 4- -helyzeiben, vagy olyan I,3,4~triazol-5-il- vagy 2-alkoxi-karbonil-1,3,4-triazoI-S-ii--csoport, amely 1-helyzetber, tiazolidin-2-il-alkiksoporttaí, vagy egy XXIc) általános képletű csoporttal, vagy egy hidroxi-imino-alkil- vagy alkoxi-imino-alkilcsoporttal — melynek imino-alkil része 1—5 szénatomos — szubsztituált, vagy olyan tetrazoí-5-ü-csoport, amely 1-helyzetben hidroxi-imino-alkil- vagy alkoxi-imino-alkilcsoporttal szubsztituált, ahol az imino-alkil rész 1—5 szénatomos, és R? és Rí megfelelő jelentésű, melyek olyan XX. általános képletű vegyület addíciós reakciójának származékai, melyekben R jelentése a fent említett heterociklusos csoportok egyike, amely formil-alkil-csoporttal szubsztituált, olyan XX" általános képletű vegyületből állíthatók elő, amelyekben R5 és Rí jelentése a feni, Rf Jelentése megegyezik R4 jelentésével vagy hidrogénatom, és -{R]-alk'CHO egy 5,6-dioxo-4- -formil-alkil-l,4,5,6-tetrajodro-l,2,4-triazin-3-il-, 1- -formil-alkil-1,3,4-triazol-5-il-, 2-alkoxi-karbonil-l-formil-alkil-l,3,4-triazol-5-il- vagy 1-formil-alkil-tetrazol-5-il-csoportot jelent, ciszteaminnal, alkohollal, hidroxil aminnal vagy alkoxi-aminnal végbemenő addíciós reakcióval, olyan ismert módszerekkel, amelyek alkalmasak a karbonil-csoportok addíciós származékainak előállítására, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reakciót általában szerves oldószerben, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A szerves oldószert a termékek oldhatóságától függően választjuk. Ha olyan XX"’ általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
