185857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol[1,2]piridinek előállítására
1 185 857 2 25,0 g 2-amino-3-(2-fluorbenziloxi)-piridin, 20,5 g 2-klôr-acetecetsav-etilészter, 10,0 g nâtrium-hidrogén-karbonát és 250 ml dimetoxi-etán elegyét 48 óra hosszat forraljuk. További 5,0 g 2-klór-acetecetsav-etilésztert adunk az elegyhez, és 24 óra hosszat forraljuk, ismét 5,0 g észtert adunk hozzá, és további 66 óra hosszat forraljuk. A keletkezett szilárd anyagot szűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, és az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároijuk. Maradékként sötét színű olajat kapunk, melyhez élénk keverés közben 200 ml hexánt adunk, és a kiváló csapadékot szűrjük. Ehhez a szilárd anyaghoz élénk keverés közben 200 ml hexánt adunk, és a kiváló csapadékot szűrjük. Ehhez a szilárd anyaghoz élénk keverés közben 50 ml acetonitrilt és 200 ml diizopropilétert adunk, és a keverést még fél óra hosszat folytatjuk. A szuszpendált szilárd anyagot szűrjük, acetonitrilból átkristályosítjuk, és a kívánt észtert kapjuk. ^ A 2-amino-3-(2-fluor-benziloxi)-piridin helyett * 2-amino-3-(2-fenil-etoxi)-piridinnel, 2-amino-3-(4-metoxi-benziloxi)-piridinneI, 2-amino-3-(4-fluor-benziloxi)-piridinnel, 2-amino-3-(4-klór-benziloxi)-piridinnel, 2-amino-3-(4-trifluor-metil-benziloxi)-piridinnel, 2-amino-3-(2-piridil-metoxi)-piridinnel és lényegében a fenti eljárás szerint végezve a reakciót, a következő vegyületek etilészterei keletkeznek: 8-(4-klór-benziloxi)-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsav, 8-(4-fluor-benziloxi)-2-metil-imidazo [1,2-a]piridin-3-karbonsav, 8-(4-metoxi-benziloxi (-2-metil-imidazo [1,3-a] piridin-3-karbonsav, 8-(2-fenil-etoxi)-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3--karbonsav, 8-(4-trifluor-metil-benziloxi)-2-metil-imidazo [1,2- -a] piridin-3-karbonsav, 8-(2-piridil-metoxi)-2-metil-imidazo [1,2-a] piridin-3-karbonsav, 8-benziloxi-2-metil-imidazo [ 1,2-a] piridin-3-karbonsav. B) A cím szerinti vegyiilet előállítása 1,56 g lítium-alumínium-hidridet 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, jeges fürdőben hűtjük, és 15,0 g 8-(2-fluor-benziloxi)-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsav-etilésztert adunk hozzá részletekben úgy, hogy a hőmérséklet 10 °C alatt maradjon, majd további 1 óra hosszat keverjük 0—5 °C közötti hőmérsékleten. Cseppenként 1,6 ml vizet adunk az elegyhez 0—10 °C között, majd 1,6 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 4,8 ml vizet. Ezután keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a reakcióelegyet, majd zsugorított üvegszűrőn szűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot 200 ml forró tetrahidrofuránnal és 4 x 150 ml forró kloroformmal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítjuk, és így a kívánt terméket kapjuk, amely 151—153 °C-on olvad. A megfelelő imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsav-etilésztereket használva és lényegében a B) lépésben leírt eljárást követve a következő vegyületeket kapjuk: 8-(4-klór-benziloxi)-3-hidroxi-melil-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin, op. 211—214 °C, 8-(4-fluor~benziloxi)-3-hidroxi-metiI-2-metil-imidazo[l,2-a]-piridin, 8-(4-metoxí-benziloxi)-3-hidroxi-metil-2-metilimidazo[l,2-a]piridin, op. 181—185 °C, 8-(2 fenil-etoxi)-3-hidroxi-metil-2-metil-imidazo [l,2-a]piridin, op. 162—163 °C, 8-benziloxi-3-hidroxi-meti!-2-metil-imidazo[l,-2-a]piridin, op. 132-134 °C, 8-(4 trifluor-metil-benziloxi)-3-hidroxi-metil-2-metil-imidazo [ 1,2-a] piridin, 8-(2-piridil-metoxi)-3-hidroxi-metil-2-metil-imidazo[l,2-a]-piridin, op. 185—186 °C és 8-benziloxi-3-hidroxi-metil-2-trifluor-metil-imidazo[l,2-a]piridin, op. 164—170 °C. VIII. példa 3-Ciano-metil-2-metil-8-(fenil-propoxi)-imidazo[1,2-a] piridin 5,3 g 2-amino-3-(3-fenil-propoxi)-piridin, 3,2 g 3- -klór-4-oxo-pentano-ni£ril, 2,0 g nátrium-hidrogén-karbonát és 50 ml dimetoxi-etán elegyét 24 óra hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékleten keverjük 66 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a barna maradékot 100 ml metil-kloriddal felvesszük, az oldatot szűrjük, kálium-karbonáton szárítjuk, és vákut.mban bepároljuk, így barna gumiszerű maradékot kapunk, melyet kovasavgélen kromatografálunk, először kloroformmal, majd kloroform és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálunk. Az első eluátumokat egyes tjük, bepároljuk, és a keletkező maradékot izopropiléterből kristályosítjuk, így a cím szerinti 1,1 g vegyületet kapjuk, amely 143-145 °C hőmérsékleten olvad. IX. példa 8-Benzi!oxi-2-hidroxi-metil-imidazo[l,2-a]piridin 1,5 g lítium-alumíníum-hidrid 150 ml tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött szuszpenziójához a II. példa szerint készült 15,0 g 8-benziloxi-imidazo[l,2-a]piridin-2-karbonsav-etilésztert adunk részletekben úgy, hogy a hőmérséklet 10 °C alatt maradjon. 1 óra hosszat keverjük az elegyet 0,5 °C közötti hőmérsékleten, majd 0—10 °C között cseppenként 1,5 ml vizet, 1,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldatot és aztán 4,5 ml vizet adunk hozzá. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni keverés közben, és zsugorított üvegszürőn szívatással szűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot 4 x 200 ml forró kloroformmal alaposan mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban bepároijuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 138—140°C-on olvad. Hasonló módon a II. példában kapott észterek redukciójával a következő vegyületeket kapjuk: 8-{4-metoxi-benziloxi)-2-hidroxi-metil-imidazo[l ,2- -a]p ridin, 8-(4-fluor-benziloxi)-2-hidroxi-metil-imidazo[l,2- -a] piridin, 8-(3-trifluor-metil-benziloxi)-2-hidroxi-metii-imidazo-[l,2-a]piridin, 8 (3,4-diklór-benziloxi)-2-hidroxi-metil-imidazo[1,2 ajpiridin, és 8-(2-fluor-benziloxi)-2-hidroxi-metil-imidazo[l ,2- -ajpiridin. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
