185857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol[1,2]piridinek előállítására
185 857 2 X. példa 8-Benzi!oxi-2-hidroxi-metil-3-imidazo{l,2-a]piridin 1,03 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött szuszpenziójához 20 5 perc alatt 13,3 g 8-benziloxi-2-metoxi-karbonil-3-metil-imidazo(l,2-a)piridint adunk, — melyet a VI. példa szerint készítettünk — néhány részletben. Az elegy hőmérsékletét +8 °C alatt tartjuk. Miután az összes anyagot hozzáadtuk, a keverést és a hűtést további 30 11 percig folytatjuk, majd szobahőmérsékleten további 1 óra hoszat keverjük. Ezután 6 mg lítium-alumíniumhidridet adunk az elegyhez, és még egy óra hosszat keverjük, majd 3 °C-ra hűtjük, és keverés közben először 1,09 ml vizet, aztán 1,63 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és végül 3,27 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 5 percig jeges fürdőben és 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot 2 x 100 ml forró tetrahidrofuránnal mossuk, és a mosófolyadékot az eredeti szfirlethez ad- 20 juk. Az oldatot bepároljuk és barna port kapunk, amelyet 1 órán át 150 ml forró kloroformmal kezelünk. Szűrés és mosás után kissé szennyezett terméket kapunk, amely 172—175 °C között olvad. Kitermelés: 80%. 2;-, XI. példa 8-Benziloxi-2-k!ór-metil-3-iniidazo[l,2-a]piridin 9,35 g, IX. példa szerint kapott terméket 50 ml kloroformban szuszpendálunk. A kevert szuszpenziót le- -! J hűtjük, és 8,3 g tionil-klorid 5 ml kloroformmal készült oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt oly módon, hogy a hőmérséklete ne emelkedjen 20 °C fölé. Világosszürke, sűrű szuszpenziót kapunk, melyet 25 ml 1,1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat, jég és kloroform elegyébe öntjük. Vizet, vizes nátrium-hidrcgéri-karbonát oldatot és kloroformot adunk még hozzá, és a keletkező elegyet, melynek szerves fázisa kb. 450 ml, és vizes fázisa kb. 500 ml, addig keverjük, amíg az összes szilárd anyag feloldódik. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x300 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, a maradékot 100 ml éterrel dolgozzuk el. Szűrés és mosás után a kívánt szilárd terméket kapjuk, amely 163 °C-on olvad. Kitermelés: 91%. XII. példa 8-Benziloxi-3-dimetil-amino-metil-2-metil-imidazo[I,2-a]piridin Egy 1 literes lombikba 114 g az IB példa szerint készült 8-benziloxi-2-mctil-imidazo(l,2-a)piridint, dimetil-amin-hidrokloridot, 15,23 g paraformaldelhidet . , és 450 ml metanolt helyezünk, és az elegyet keverés közben 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd anélkül, 3/4 óra hosszat. Szobahőmérsékletre történő hűtés és 45 ml koncentrált sósav hozzáadása után a keveréket 18 óra hosszat keverjük, szűr- fi(, jük s a kivált sűrű, fehér, szilárd anyagot metanollal és n ' 200 ml vízmentes éterrel mossuk, majd szárítjuk. A kívánt termék hidrogén-kloridját kapjuk, mely 210— 211 °C-on olvad. A megfelelő imidazo[l,2-a]piridin vegyületek dime- ..... til-amin-hidrokloriddal és paraforlmaldehiddel a fen8 tiekhez hasonló módon végzett reakciójával a következő vegyületek állíthatók elő. 3-dimetil-amino-metil-8-(4-metoxi-benziloxi)-2-metil-imidazo-[l,2-a]piridin, op. 125—127 °C, 3-dimetii-amino-metil-2-metil-8-(3-trifIuor-metii-benzil-oxi)-imidazoíl,2-a]piridin, op. 76—78 °C, 3-dimetil-amino-metil-8-(4-fluor-benziloxi)-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin, op. 108—109 °C, 3-dimetil-amino-metiI-8-(3,4-diklór-benziloxi)-2- -metil-imidazo[l,2-a]piridin, op. 103—104 °C, 3-dimetil-amino-metil-2-metiI-8-(2-fenil-etoxi)imidazo[l,2-a]piridin, op. 110—111 °C, 3-dimetil-amino-metil-8-benziloxi-imidazo[l,2-a] piridin, op. 192—194 °C, HC1 és a megfelelő 2-hidroxi-metil-analógjaik (például 8-benziloxi-3-dimetilamino-metil-imido[l,2-aIpiridin, op. 140—143 °C.) XIII. példa 8-Benziloxi-3-ciano-metil-2-metil-imidazo [1,2- -a] piridin A) 8-Benziloxi-3-dimetil-amino-metil-2-metil-imidazo-[l ,2-a]piridin-metil-jodid 1325 g, a XII. példa szerint előállított 8-benziloxi-3- -dimetil-amino-metil-2-metil-imidazo [ 1,2-a] piridin-hidrokloridot 4,5 liter forró vízben oldunk. Az oldatot 50-os nátrium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk. Hűtés után 3 x 1,5 lietr diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat 1,5 liter telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A diklór-metános oldatot rotációs bepárlóban koncentráljuk. A visszamaradó olajat 2,5 liter etanolban oldjuk, keverés és hűtés közben 232 ml metil-jodídot adunk hozzá cseppenként, kb 1,5 óra alatt. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni egy éjszakán át folyamatos keverés közben. A fehér csapadékot kb. 18 órás keverés után szűrjük, 1,5 liter etanollal és 3 liter éterrel mossuk. A keletkező terméket közvetlenül felhasználhatjuk a következő B) lépésben. Kitermelés: 75%. A XII. példa szerint kapott 3-dimetil-amino-metil-imidazo[l,2-a]piridineket a fenti eljárás szerint metil-jodiddai reagáltatva a következő kvaterner sókat kapjuk: 8-(4-metoxi-benziloxi)-2-metil-3-dimetil-amino-metil-imidazo [1,2-a] piridin-metil-jodid, 8-(3-trifluor-metil-benziloxi)-2-metil-3-dimetil-amino-metil-imidazo [1,2-a] piridin-metil-jodid, 8-(4-fluor-benziloxi)-2-metil-3-dimetil-aminometil-imidazo [ 1,2-a] piridin-metil-jodid, 8-(3,4-diklór-benziloxi)-3-dimetil-amino-metil-2- -metil-imidazo [1,2-a] piridin-metil-jodid, 8-(2-fenil-etoxi)-2-metil-3-dimetil-amino-melil-imidazo [ 1,2-a] piridin-metil-jodid. 8-benziloxi-3-dimetil-amino-metil-imidazo [ 1,2-a]piridin-metil-j odid, 8-benziloxi-2-hidroxi-metil-3-dimetil-amino-metilimidazo[ 1,2-a]piridin-metil-jodid. B) A cím szerinti vegyidet előállítása 1552 g A) lépés szerint előállított metil-jodid és 310 g nátrium-cianid elegyét 8.4 liter dimetil-formamidban keverjük és gőzfürdőn 1 óra hosszat melegítjük. A sötétbarna reakcióelegyet 30 liter jeges vízbe öntjük és 1 óra hosszat keverjük. A kivált barna, szilárd terméket szűrjük, hideg vízzel mossuk és levegőn szárít-
