185857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol[1,2]piridinek előállítására
185 857 2 kötés, a [B] vázlat szerinti rakciót alkalmazhatjuk, mely során egy IV és egy V általános képletű. vegyület reagál egymással. A IV és V képletekben Hal bróm-, klór- vagy jódatomot, Z" ' hidrogénatomot, halogénatomot (klór-, bróm-, jódatomot), hidroxil-, merkapto- vagy —NH2 csoportot jelent, és X, R2, R3, T és Ar jelentése a fenti. A reagáló vegyületeket a hasonló szerkezetű vegyületek előállításából ismert szokásos reakciókörülmények között együtt melegítjük pl. inert oldószerben, bázis jelenlétében. Ha Z" ' halogénatomot jelent, akkor előnyösen réz-kazalizátort használunk. Ha Z" ' hidroxil-, merkaptocsoportot vagy —NHR9 csoportot jelent, a reakciót réz-katalizátorral vagy anélkül is végrehajthatjuk. A fenti [A] és [B] reakciók kiindulási vegyületei vagy ismertek vagy szokásos eljárással előállíthatók, melyek közül néhányat a következőkben ismertetünk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy számtalan ismert reakció alkalmazható valamilyen típusú R2 és/vagy R3 más típusú csoporttá alakítására. így olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyben R3 —BCN csoportot jelent, a következő (c) és d) eljárások alkalmasak: c) Valamely VI általános képletű vegyület — mely képletben B, Rí, X, Z, T és Ar jelentése a fenti, és X" kilépőcsoport — fém-cianiddal reagáltatunk a kívánt termék előállítására. Előnyös kilépőcsoportok a dimetil-szilil-, halogén-, alkoxi-, ariloxi-, mezil-, tozilcsoport; kvaterner csoportok, mint a trimetil-ammónium-jodid és olyan kvaterner csoportok, amelyekben a kvaterner ion neranukkofil, negatív töltésű ion, mint a BFÏ, PFs, CFjSOí, FSOj stb. Emellett a helyettesítési reakciót egy korona-éter jelenlétében is elvégezhetjük. Az előnyös fémcíanidok az alkálifémcianidok. A reakciót a szokásos körülmények között végezzük, például a reaktánsokat iners oldószerben, előnyösen dimetii-formamidban melegítjük. Ha a kvartener anion nem-nukleofil anion, a reakciót vizes oldószerben is végezhetjük. Ezen eljárás kiindulási vegyületeit általános módszerekkel állíthatjuk elő, például, ahogy a kvartener jodid sóra a következőkben ismertetjük: i) Egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletben R3 a fentebb ismertetett a) eljáráshoz hasonlóan hidrogénatomot jelent. ii) Az i) reakcióban kapott I általános képletű vegyületet, melyben R3 hidrogénatomot jelent, dimetilamin-hirokioriddal és paraformaldehiddel reagáltatjuk metanolban, az elegy forráshőmérsékletén. iii) Az ii) lépésben kapott I általános képletű vegyü letet, melyben R3 dimetil-amino-metilcsoportot jelent, metil-jodiddal reagáltatjuk a kívánt kvaterner metiljodid előállítására. d) Egy VII általános képletű vegyületet, mely képletben B, R2, X, T, Z és Ar jelentése az I általános képletre megadott, dehidratálunk. A reakciót úgy végezzük, hogy a kiindulási vegyületet egy megfelelő dehidratálószerrel iners oldószerben, előnyösen csökkentett hőmérsékleten kezeljük. Előnyös dehídratálószer a trifluor-ecetsavanhidrid (piridinben), szelén-d - oxid (triklór-metánban), foszfor-klorid stb. A kiindulási vegyületeket általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint ahogy korábban is jeleztük, és a kővetkezőkben bemutatjuk. 4 Az a)—d) eljárások bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet kívánt, illetve szükséges és lehetséges esetben az alábbi reakciók közül egynek vagy — tetszőleges sorrendben — többnek vethetjük alá: (i) ha R2 és/vagy R3 — COOR általános képletű csoport — R hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — hidroxi-metilcsoportá redukáljuk; (ii) ha R3 —BCOOR általános képletű csoport — R a fenti jelentésű-------BCH2OH általános képletű csolü porttá redukáljuk; (iii) ha Z kénatom, —SO— csoporttá oxidáljuk; (iv) ha Z —SO— csoport, —SQí— csoporttá oxidáljuk; (v) ha R2 —B—S—(1—4 szénatomos alkil)- vagy —B—SO—(1—4 szénatomos alkil)-csoport, ezt a csoportot —B—SO—(1—4 szénatornos alkil)—, illetve —B—SOj—(1—4 szénatomos alkil)-csoporttá oxidáljuk; (vi) ha Rí és/vagy R3 —B—OH általános képletű csoport, halogénezéssel —B— halogén általános képletű csoporttá alakítjuk; (vii) ha R2 —B—halogén általános képletű csoport, alkil-szulfiddal reagáltatva —B—S—(1—4 szénatomos alkil)-csoporttá alakítjuk; (viii) ha R3 hidrogénatom, formaldehiddel és dialkil-aminnal reagáltatva dialkil-amino-metilcsoporttá alakítjuk. Az I általános képletű vegyületek szokásos módon alakíthatók savaddíciós sóikká. A szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos reakciók sorrendjét meg lehet változtatni. így például az a) reakcióval először előállíthatjuk a IV általános képletű vegyületet, az R2 és R3 csoportban végrehajtjuk a fentebb leírt átrendezéseket, és azután a b) eljárással alakítjuk ki az I általános képletnek megfelelő molekulát. A következő példákban ismertetjük a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 1. példa 8-Benziloxi-2-metil-imidazol [1,2-aJ piridin A) A 2-amino-3-benziloxi-piridin előállítása Egy 12 literes, három nyakú lombikot keverővei és hőmérővel látunk el, és 2,5 liter 40%-os nátrium-hidroxid oldatot 26,5 g Adogen 464-t (hosszú szénláncú zsírsavamidok elegye), (Reg-Trademark) és 2,5 liter diklór-metánt helyezünk bele. A fenti elegyhez élénk keverés közben 550 g 2-amino-3-hidroxi-piridint adunk. A hőmérséklet 38 °C. A barnás-narancsszínű elegyet 25 °C-ra hűtjük, és 677,5 g benzil-kloridot adunk hozzá egyszerre, és hagyjuk ezt az elegyet két fázisra szétválni. Az alsó vizes fázist elkülönítjük, és i liter jeges vízzel hígítjuk. Ezt az oldatot 3x15 liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat az eredeti diklőr-metános fázishoz adjuk, 1 liter telített nátrium-klorid oldattal mossuk és kálium-karbonáton szárítjuk. A diklór-metános extraktumot szűrjük, és rotációs bepárióban narancsszínű szilárd anyaggá pároljuk. Ezt a szilárd anyagot 1 liter forró, száraz alkoholban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szünetet lehűtjük, és a kiváló kristályokat kiszűrjük, 500 ml etanollal mossuk —10 °C- on, és 50 °C-on vákuumszárítószekrényben szárítjuk, így a kívánt terméket kapjuk. Kitermelés 80%. 20 2E 20 40
