185855. lajstromszámú szabadalom • Ionos 5-C-szubsztituált 2,4,6-trijód-izoftálsavszármazékokat tartalmazó röntgenkontrasztanyagok és eljárás az árnyékadó vegyületek előállítására
1 185 855 2 1. táblázat Trijódtrimetinsav-származékok* (D) semleges és általános elviselhetősége iotalamsavval (E) és diatrizoesavval (F) összehasonlítva Anyag Sav jódtartalma % Intracerebralis beadás patkány ED50 mg J/kg ED50 mg J/kg Intracisternalis beadás patkány ED50 mg J/kg ED50 mg J/kg Intravénás beadás patkány ÜD50 mg J/kg D 63,5 42 66 13,2 65 8,7 E 62,1 36 52 10,6 58 7,4 F 62,1 12 3,0 7,3 * 2,4,6-tnjódbenzol-l,3,5-trikarbonsav-szánnazéka lásra alkalmasak, ahol jódtartalmú, a vesén átmenő kontrasztanyagok kerülnek alkalmazásra. A jó általános elviselhetőség miatt az urográfiában és a számítógépes tomográfiában különösen az i.v. úton beadott 20 anyagok használhatók. Az urográfiában ezenkívül előnyös a vizeletelvezető utak töltésére megkívánt ozmodiuretikus hatás. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek alapján felépült új röntgenkontrasztanyagokra 25 is. Az (I) általános képletű vegyületek alapján felépült új röntgenkontrasztanyagok előállítását önmagában ismert módon végezzük, például úgy, hogy az árnyékot adó anyagot a galénusi gyógyszerkészítésnél szó- 30 kásosan alkalmazott adalékokkal, például stabilizátorokkal, így EDTA-nátriumsóval, EDTA-kalcium-dinátriumsóval, fiziológiailag elviselhető pufferekkel, nátriumkloriddal és hasonlókkal, elegyítjük és intravénás alkalmazásra alkalmas formává alakítjuk. Az 35 új röntgenkontrasztanyag koncentrációja vizes közegben a röntgendiagnosztikai módszerhez igazodik. Az új vegyületek előnyös koncentrációi és dózisai 50—400 mg J/ml a koncentrációra és 5—500 ml a dózisra tartományban vannak. Különösen előnyösek a 40 100—400 mg J/ml tartományba eső koncentrációk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (A) általános képletű vegyületet, ahol X’ —CONRi Ri, —CH2OOH vagy —CH2NH-Acil csoportot és Y’ —NRjRi, —NH—Acil vagy —ORs csoportot jelent és Ri, R2, R3, Rá és Rj jelentése az előzőekben R1; R2, R3i R4 és Rj szubsztituensekre megadott jelentésű, de Ri és R2, valamint Rj és Ri egyidejűleg nem lehet hidrogénatom és Acil jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, egy diazotáló reagenssel reagáltatunk, vagy b) valamely (B) általános képletű vegyületben, ahol W —CONR3R4, —CONH—Acil, —CH2OH vagy —CH2NH-Acil csoport, Hal klór-vagy brómatom, és Ri, R2, R3i Rt és Acil jelentése az előzőekben megadott, a karbonsavhalogenid-csoportot hidrolizáljuk, vagy c) valamely (C) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése az előzőekben megadott, egy AcilOH képletű alifás karbonsav valamely reakcióképes 65 származékával reagáltatunk, ahol Acil jelentése a fentiekkel egyezik, vagy részlegesen hidrolizálunk. Valamely primer amidcsoportnak karbonsavvá történő átalakítását az a) eljárás szerint szakember számára ismert módszerrel végezzük. A találmány szerinti eljárás előnyös módszere a primer amidcsoportnak a „diazotálása” diazotáló reagensekkel, például sál étromos savval vizes közegben, dletve nitrozilszulfáttal vagy nitrozilkloriddal vízmentes közegben, amelynek során nitrogén lehasadása közben a karbonsavat kapjuk. Gyakorlati keresztülvitelnél a kiindulási anyag híg ásványi savval, például kénsavval, előnyösen sósavval, készített szuszperzióját a diazotáló reagens oldatával, így például nátrium • nitrit vizes oldatával elegyítjük, vagy a kiindulási anyag jégecettel, tömény kénsavval, dimetilformaniddal vagy hasonlókkal készített oldatához nátriumnitritből és tömény kénsavból előállított nitrozilszul'át-oldatot vagy nitrozilklorid-oldatot adunk 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten és a diazotálás befejezőilése után a reakcióelegybe vizet viszünk be. Ezt köveiően a reakcióelegyet célszerűen egyideig melegítjük a nitrogénlehasadás elősegítése érdekében. Amennyiben a találmány szerinti eljárás során (b) eljárás) a karbonsavhalogenid-csoportot szabad karbonsavvá hidrolizáljuk, akkor ezt a reakciót ismert módszerekkel végezzük. A karbonsavhalogenidet pél- 45 '.iául vizes közegben, célszerűen valamely oldásközve(ítő, így dioxán, aceton, tetrahidrofurán, előnyösen dimetilszulfoxid jelenlétében és előnyösen tercier bázisok, így trietilamin, piridin vagy elkálihidroxid jelenlétében körülbelül szobahőmérséklettől 1Ö0 °C-ig 50 terjedő hőmérséklettartományban hidrolizálhatjuk karbonsavvá. A cianocsoportnak —CONH-Acil N-acilezett ■c midcsoporltá (ahol Acil a fent megadott jelentésű) való átalakítását (c) eljárás) úgy végezzük, hogy egy 55 AcilOH képletű alifás karbonsavat viszünk rá a CN- 1 ármaskötésre a szakterületen ismert módszerekkel. A gyakorlati megvalósításnál az AcilOH savat célszerűen reakcióképes származék formájában, előnyösen rnhidrid alakjában visszük a reakcióba. A reakciót 60 megfelelő savas katalizátor, így például perklórsav \ agy kénsav, foszforsav és hasonlók jelenlétében haitjuk végre. Az alkalmazott savanhidrid rendszerint egyidejűleg oldószerként is szolgál, ami nem zárja, ki c zt, hogy a reakcióelegyhez alkalmas oldásközvetLőt, például dioxánt, is adjunk. A reakció szobahőmérsék-3
