185855. lajstromszámú szabadalom • Ionos 5-C-szubsztituált 2,4,6-trijód-izoftálsavszármazékokat tartalmazó röntgenkontrasztanyagok és eljárás az árnyékadó vegyületek előállítására
185 855 2 A találmány ionos 5-C-szubsztituált 2,4,6-trijódizoftálsav-származékokat tartalmazó röntgenkontrasztanyagokra, valamint az árnyékot adó vegyületek előállítására vonatkozik. Új, ionos, 5-ös helyzetű szénatomon szubsztituált 2,4,6-trijód-izoftálsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben X —CONRiR2, —CH2NH-Acil vagy —CH2OH csoport és Y —NR3R4, —NH—Acil vagy —ORj csoport, Ri, R2, R3 és R4 jelentése egymással megegyező vagy egymástól különböző és hidrogénatomot vagy egy, adott esetben mono- vagy polihidroxilezett, egyenes vagy elágazó láncú, 1—5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, ahol a hidroxilcsoportok 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezve lehetnek, R5 mono- vagy polihidroxilezett, egyenes vagy elágazó láncú, 1—5 szénatomszámú alkilcsoportot képvisel és Acil valamely 1—5 szénatomszámú alifás karbonsav maradéka. Az Rí—R5 helyettesítetlen alkilcsoportok, amelyek egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek, előnyösen 1— 4, különösen pedig 1—2 szénatomot tartalmaznak. Ilyen csoportok elsősorban például a metil-, etil- és a propilcsoport, amelyek közül előnyös a metilcsoport. Amennyiben az alkilcsoport mono- vagy polihidroxialkilcsoport, akkor az egyenes vagy elágazó láncú, 2— 5 szénatomos, különösen pedig a 2—4 szénatomos alkilcsoport lehet. A hidroxilcsoportok az alkilcsoportban primer és/vagy szekunder cs/vagy tercier hidroxilcsoportokként lehetnek jelen. Az alkilcsoport 1—4, előnyösen 1—3 hidroxilcsoportot tartalmazhat. Példaképpen a trihidroxi-metil-metil-csoportot, az l,3,4-trihidroxi-n-butil-(2)-csoportot és előnyösen a bisz(hidroximetil)-metil-csoportot, különösen pedig a hidroxi-etilcsoportot és a 2,3-dihidroxi-propilcsoportot nevezzük meg. Amennyiben az X szubsztituens a —CH:NH-Acil csoportot és/vagy Y az —NH—Acil csoportot képviseli, az acilcsoport olyan alifás karbonsavból származtatható le, amely 1—5 szénatomot tartalmaz. Különösen alkalmasak a 2—4 szénatomos alifás karbonsavak, így például a propionsav és elsősorban az ecetsav, maradékai, tehát a propionil- és az acetilcsoport. Amennyiben az Rj, R2, R3, R4 és R5 alkilcsoportban lévő hidroxilcsoportok éterezettek, úgy ez például a metoxicsoport. Példaképpen megemlítjük a 2-metoxietil-csoportot. Trijódbenzoesav-származékoknak kontrasztanyagba — amely a véredényekből elvezető vizeletutaknak és más testüregeknek, valamint szöveteknek a láthatóvá tételére szolgál a röntgendiagnosztikában — árnyékot adó anyagként való bevitele óta nagy számú származékot szintetizáltak, vizsgáltak és részben gyakorlatilag alkalmaztak. Csaknem valamennyi eddig leírt vegyület a két alapszerkezetből, a trijóddiaminobenzoesavból és a trijódaminoizoftálsavból származtatható le. E két alapanyag származékai azonban egy ideális röntgen kontrasztanyaggal szemben támasztott egyre nagyobb követelményeknek nem felelnek meg. A legfontosabb tulajdonságok a nagy kontrasztsűrűség, a kémiai stabilitás és a hatóanyag lehetőleg teljes toxicitásmentessége, a folyékony készítmény kis viszkozitása és az alkalmazási formához illeszkedő farmakodinamikai tulajdonságok. Az „ideális kontrasztanyagának mindezeket a tulajdonságokat kellene magában egyesítenie. A manapság használatos röntgenkontrasztanyagok viszonylag jó elviselhetőségét azzal érik el, hogy a lipofil és a toxikus alaptesteket erősen hidrofil anyagokkal méregtelenítik. Másrészt ismeretes, hogy egy ideális kontrasztanyaggal szemben támasztott követelmények a kontrasztsűrűség, stabilitás és viszkozitás vonatkozásában a két emlitett alapszerkezetű anyag variációs lehetőségeit jelentős mértékben korlátozzák, különös tekintettel arra, hogy gyakorlati alkalmazásra csak nagy jódtartalmú anyagok jönnek számításba. Mivel a szintézis-lehetőségeket időközben messzemenően kimerítették, egy új alapszerkezet bevezetése különös jelentőségű. A találmánynak az a feladat jelenti az alapját, hogy olyan alapszerkezetek szintetizálása vált szükségessé röntgenkontrasztanyagok számára, amelyek lehetőleg maguk hidrofilek és nem toxikusak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek új alapszerkezetű árnyékot adó anyagokként használhatók ionos röntgenkontrasztanyagokban. Ezek az új, találmány szerinti eljárással előállítható árnyékot adó anyagok egy sor előnnyel rendelkeznek: Trijódozott aromásokból, mint alapanyagokból származtathatók le, amelyek már maguk is hidrofilek és viszonylag nem toxikusak. Ezáltal elkerülhetjük viszonylag nehéz hidrofil anyagoknak a bevitelét a kemotoxicitás csökkentésére, így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jódtartalma nagy, amely e vegyületcsoport néhány képviselőjénél még a 3,5-diacetilamino-2,4,6- trijódbenzoesav (Diatrizoesav) és az 5-acetamido-N- metil-2,4,6-trijód-izoftalamidsav (Iotalamsav) jódtartalmút is meghaladja. Az olyan röntgenkontrasztanyagokkal ellentétben, amelyek trijóddiaminobenzoesavból és trijódaminoizoftálsavból leszármaztatható anyagokat tartalmaznak, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek nem rendelkeznek aminocsoporttal, amely a semleges elviselhetőséget korlátozná. Az aromás aminocsoportnak hidrofil széntartalmú szubsztituensekkel való helyettesítése a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általános elviselhetőségét jelentősen növeli. Az 1. táblázatban összehasonlítjuk az ismert Iotalamsav (E) és a Diatrizoesav (F) kontrasztanyagokat a találmány szerinti 5-N-metilkarbamoil-2,4,6-trijódizoftalamsawal (D) mind intracerebralis, illetve intracisternalis beadás szerinti semleges elviselhetőség, mind pedig általános elviselhetőség tekintetében. Az anyagokat N-metil-glukózaminsók alakjában, vízben oldva 10—10 patkánynak adjuk be különböző adagokban. Intracerebralis és intracisternalis befecskendezés után az állatokat 24 óra hosszat megfigyeljük. ED3o az az adag, amely az állatok 50%-ánál toxikus hatásokat (erős viselkedésbeli eltéréseket és mozgásbeli zavarokat, görcsöket vagy pusztulást) okoz. Intravénás beadás esetén a megfigyelési időszak 7 napig tart. Az EDjo és LD» értékeket probitanalízissel számítjuk ki. A jó elviselhetőség miatt a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek minden olyan felhaszná-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
