185850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(tiazol-4-il)-acetamido-,ill hidroxi-imino-v alkoxi-imino acetamidól]-delta-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 850 tioformamiddal vagy tiokarbamidda! hozzuk reakcióba az la, illetve Ib általános képletű vegyidet vagy sója előállítása céljából. Ezt a reakciót általában valamilyen oldószerben valósíthatjuk meg. Oldószerként bármilyen oldószer alkalmazható, amennyiben nem hátráltatja a reakciót. Az alkalmas oldószerek példáiként megemlítjük a vizet, metanolt, etanolt, acetont, tetrahidrofuránt, dioxánt, N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metii-pirrolidont és hasonlókat, ezeket önmagukban vagy közülük kettőt vagy többet összekeverve használhatjuk. Bár nincs különösebb szükség savmegkötő szer alkalmazására, a savmegkötő szer hozzáadása néhány esetben egyenletesebbé teszi a reakció lefutását, amennyiben nem okoz változást a cefalosporin-vázon. Az erre a célra alkalmas savmegkötő szerként megemlítjük a szervetlen vagy szerves bázisokat, így az alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, trielilamint, piridint, N,N-dimetil-anilint és hasonlókat. Á reagáltatást általában 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Egy egyenérték IV általános képletű vegyületre (beleértve a IVa általános képletű vegyületet is) számítva általában 1 -több egyenérték Xí általános képletű tioformamidot vagy tiokarbamidot alkalmazunk. A reakcióidő általában 1-48 óra, előnyösen 1-10 óra. Az la és Ib általános képletű vegyületeket tovább i a megfelelő kívánt vegyületekké alakíthatjuk a karboxilcsoport megvédésével, • a védőcsoport eltávolításával és a sóképzéssel, ezeket a műveleteket a szokásos módon végezzük. Továbbá, ha az R1, R2 és R4 csoportokban olyan csoport is van, amely ebben a reakcióban aktív, ezeket a reakció bármelyik szakaszában megvédhetjük valamilyen szokásos védőcsoportta! és a védőcsoportot a reakció befejeződése után a szokásos módon eltávolíthatjuk. Az így előállított, la vagy 1b általános képletű vegyületeket vagy azok sóit a szokásos módon választhatjuk el. (8) Az [E] reakcióvázlaton bemutatott eljárás során egy le általános képletű vegyületet vagy annak egy sóját állítjuk elő egy Id általános képletű vegyüietből vagy annak sójából. Ebből a célból egy Id általános képletű vegyületet vagy annak sóját egy, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban, etilénglikol-dietil-éterben, metilén-kloridban, kloroformban, dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, acetonitrilben, metanolban, etanolban vagy azok elegyében feloldjuk vagy szuszpendáljuk. A keletkező oldathoz vagy szuszpenzióhoz hozzáadjuk a XV általános képletű vegyületet egy rövidszénláncú alkohollal együtt. A keletkező elegyet reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet halogénczőszerrel hozzuk reakcióba. Ebben a reakcióban a rövidszénláncú alkoholt fölöslegben alkalmazzuk és a XV általános képletű vegyület mennyisége egy egyenérték Id általános képletű vegyületre számítva előnyösen 2-6 egyenérték. A „fölöslegben” kifejezés egy egyenérték !d általános képletű vegyületre számítva egy egyenértéknél nagyobb mennyiséget jelent. Az összes felsorolt reakciót — 120 °C és - 10 °C közötti, előnyösen — 100 °C és — 50 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. 5-30 perces reakcióidő kielégítő, és a reakciót a reakcióelegy megsavanyításával állítjuk le. Az ebben az eljárásban alkalmazott halogénezőszer általában olyan, amelyről ismert, hogy pozitív halogénatomot, így C!+, Br+ vagy J+ atomot szolgáltat. Az ilyen halogénezőszerek példái a halogének, így a klór, bróm és hasonlók; az N-haloimidek, így az N-klór-szukcinimid, N-bróm-szukcinimid és hasonlók; az N-halo-amidok, így az N- klór-acelamid, N-bróm-acetamid és hasonlók; az N-halo-szulfonamidok, így az N-klór-benzolszulfonamid, N-klór-p-toluolszulfonamid és hasonlók; az 1-halo-benzotriazolok; 1-halo-triazinok; szerves hipohalogenitek, így a terc-butil-hipokiorit, tercbutil-hipojodit és hasonlók; a halo-hidantoinok, így az N,N-dibróm-hidantoin és hasonlók. Ezek közül a halogénezőszerek közül előnyösen a tercbutil-hipokloritot alkalmazzuk. A haiogénezőszert olyan mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez, hogy az Id általános képletű vegyülettel egyenértékű mennyiségben szolgáltassa a pozitív halogénatomot. A reakció leállításához olyan savak alkalmasak, amelyek a hideg reakcióelegyhez adva nem szilárdítják meg a reakcióelegyet vagy nem teszik nagyon viszkózussá. Alkalmas sav például a 98%-os hangyasav, jégecet, trikiór-ecetsav és metánszulfonsav. A reakció leállítása után a halogénezőszer fölöslegét redukálószerrel, így egy íriaikil-foszfittal, nátrium-tioszulfáttal vagy hasonlóval végzett kezeléssel távolíthatjuk el. Ha a [B] reakcióvázlaton szereplő IVa, VIII és X általános képletű vegyületekben, a [C] reakcióvázlaton szereplő ÍV általános képletű vegyületben és a [D] reakcióvázlaton szereplő V általános képletű vegyületben és azok sóiban B hidrogénatomot jelent, ezt a B csoportot az [E] reakcióvázlat fentiekben említett alkoxilező reakciójával kapcsolatban említett módon rövidszénláncú alkoxicsoporttá alakíthatjuk és a terméket vihetjük tovább a következő reakcióba. A fentiekben részletesen tárgyalt reakcióutakból világossá válik, hogy az I általános képletű vegyültek és sóik, a íllb, IV és V általános képletű közbenső termékek és azok sói, valamint más új közbenső termékek könnyen előállíthatok. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal mutatjuk be, a példák azonban csak szemléltetésre szolgálnak az oltalmi kör korlátozása nélkül. /. példa (1) 2,72 g 7-amino-cefaiosporánsavat (amelyet az alábbiakban az egyszerűség kedvéért 7-ACA- ként említünk) 15 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk, és a keletkező szuszpenzióhoz 5,68 g bór-trifluorid-dietil-éter komplexet adunk, hogy oldat keletkezzen. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten, 5 órán keresztül reagálni hagyjuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml viz.es (50 lérfogat% vizet tartalmazó) acetonban feloldjuk, és az oldat pH-ját jéggel való hűtés köz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
