185850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(tiazol-4-il)-acetamido-,ill hidroxi-imino-v alkoxi-imino acetamidól]-delta-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 850 2 buíil-nitritet, pentii-nitritet és hasonlókat) használhatunk. Ha nitrozáiószerként a salétrpmossav valamilyen sóját alkalmazzuk, a reakciót előnyösen valamilyen szervetlen vagy szerves sav, így sósav, kénsav, hangyasav, ecetsav vagy hasonló jelenlétében valósítjuk meg. Ha nitrozáiószerként a salétromossav valamilyen észterét használjuk, a reakciót megvalósíthatjuk valamilyen erős bázis, így egy alkálifém-alkoxid jelenlétében is. Bár a reakcióhőmérséklet nem kritikus, általában előnyös, ha a reagáltatást hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezzük. A X általános képletű, olyan vegyültek sóit, amelyeknek a képletében R5 hidrogénatomot jelent, a szokásos módon könnyen előállíthatjuk. Ezek ugyanolyan sók lehetnek, mint amilyen sókat az I általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említettünk. Az így előállított X általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R5 hidrogénatomot jelent, valamint azok sóit ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Azonban elválasztás nélkül, közvetlenül is felhasználhatjuk őket kiindulási anyagként a következő reakcióhoz. (4) A fentiekben említett nitrozálás után a terméket alkilezzük, hogy olyan X általános képletű vegyületet állítsunk elő, amelynek a képletében R5 alkilcsoportot jelent. Az alkilezést a szokásos módon valósíthatjuk meg. így például, ha valamilyen oldószerben valósítjuk meg hűtés közben vagy a szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, a legtöbb esetben néhány perc és néhány óra közötti időn belül befejeződhet a reakció. Oldószerként bármilyen oldószer használható, amennyiben nem lassítja a reakciót, ilyen alkalmas oldószer például a tetrahidrofurán, dioxán, metanol, etanol, kloroform, metilén-dikloríd, etíl-acetát, butil-acetát, N,N-dimetii-formamid, N,N-dimetil-acetamid, víz és hasonlók, valamint azok keverékei, Alkilezőszerként például metil-jodidot, metilbromidot, etil-jodidot, etil-bromidot, dimetil-szulfátot, dietil-szulfátot, diazo-metánt, diazo-etánt, metil-p-toluol-szulfonáíot és hasonlókat alkalmazunk. Ha diazo-etántól és diazo-metántól eltérő alkilezőszert használunk, a reakciót általában valamilyen bázis, így egy alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy hasonló). alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonló), trietil-amin, piridin, dimetil-anilin vagy hasonló jelenlétében valósítjuk meg. Az olyan X általános képletű vegyületek sóit, amelyeknek a képletében R5 alkilcsoportot jelent, a szokáfíos módon könnyen előállíthatjuk. Ezek a sók ugyanolyan sók lehetnek, mint a fentiekben az I általános képletű vegyületekkel kapcsolatban említett sók. Az így előállított X általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R5 alkilcsoportot jelent, valamint azok sóit ismert módon elkülöníthetjük, és tisztíthatjuk, azonban elkülönítés nélkül is felhasználhatjuk őket a következő reakció kiindulási anyagaként. (5) A IVa általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a X általános képletű vegyületet vagy sóját halogénezőszerrel reagáltatjuk a [BJ reakcióvázlat szerint. Halogénezőszerként halogéneket, így klórt, brómot, jódot vagy hasonlókat; szulfuril-halogenideket, így szulfuril-kloridot és hasonlókat; haloimid- vegyületeket, így N-brómszukcinimidet, N-klór-szukcinimidet és hasonlókat; haiogén-piridín-komplexeket, így piridiniumhidrobromidot, perbromidot vagy hasonlókat használunk. A halogénezőszert egy mol X általános képletű vegyületre vagy annak sójára számítva általában körülbelül 1 -több mól mennyiségben alkalmazzuk. A reagáltatást előnyösen egy Lewis-sav, így alumínium-klorid, bór-trifiuorid, titán-tetrakiorid vagy hasonló jelenlétében végezzük. Oldószerként bármilyen oldószert alkalmazhatunk, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót, így például tetrahidrofuránt, dioxánt, kloroformot, metilén-kloridot, benzolt vagy hasonlót használunk önmagában, alkalmazhatjuk azonban két vagy több ilyen oldószer keverékét is. A reakciót hűtés közben vagy megnövelt hőmérsékleten valósíthatjuk meg, a reakcióidő 10 perc és 24 óra közötti. (6) A [D] reakcióvázlaton szereplő oximinálás során egy V általános képletű vegyületet vagy annak sóját egy XIV általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatjuk az Ic általános képletű vegyület vagy sójának az előállítása céljából. A XIV általános képletű vegyület sója magában foglalja a bázikus csoporton képzett, fentiekben említett sókat. Ezt a reakciót általában valamilyen oldószerben, így vízben, valamilyen alkoholban vagy hasonlóban, vagy pedig más, olyan oldószerekben valósítjuk meg, amelyek nem befolyásolják károsan a reakciót, de elvégezhetjük az ilyen oldószerek eiegyében is. A reagáltatást általában 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a reakcióban a XIV általános képletű vegyület valamilyen sóját használjuk fel, a reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük, beleértve a szervetlen bázisokat, így az alkálifém-hidroxidokat (például nátrium-hidroxídot, kálium-hidroxidot és hasonlókat), alkáliföldfém-hidroxidokat (például magnéziumhidroxidot, kalcium-hidroxidot vagy hasonlókat), alkálifém-karbonátokat (például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy hasonlókat), alkáliföldfém-karbonátokat (például magnézium-karbonátot, kalcium-karbonátot vagy hasonlókat), alkálifém-hidrogén-karbonátokat (például nátriumhidrogén-karbonátol, kálium-hidrogén-karbonátot vagy hasonlókat), alkáliföldfémfoszfátokat (például magnézium-foszfátot, kalcium-foszfátot vagy hasonlókat) és alkálífém-hidrogén-foszfátokat (például dinátrium-hidrogén-foszfátot, dikálium-hidrogén-foszfátot vagy hasonlókat) és a szerves bázisokat, így az alkálifém-acetátokat (például nátrium-acetátot, kálium-acetátot vagy hasonlókat), a triaíkil-aminokat (például a trimetil-amint, trietil-amint vagy hasonlókat), a pikolint, N-metilpirrolidint, N-metil-morfolint, 1,5-diazabiciklo[4,3,0j-5-nonént, I,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánt, 1,5- diazabiciklo[5,4,0]-7-undecént és hasonlókat. (7) A [B] és [C] reakcióvázlaton szereplő gyűrűzárásokat lényegében ugyanilyen módon valósítjuk meg. így egy IV általános képletű vegyületet (beleértve a IVa általános képletű vegyületeket is) vagy annak valamilyen sóját egy XI általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
