185850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(tiazol-4-il)-acetamido-,ill hidroxi-imino-v alkoxi-imino acetamidól]-delta-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
2 135 850 reakcióképes származékával reagáltatjuk az I, ÍV, V, VIII vagy X általános képletű vegyület vagy sója előállítása céljából. A VI, VII, IX, XII és XIII általános képletü vegyületek reakcióképes származékaiként példa- 5 képpen megemlíthetjük a savhalogenideket, savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, aktív savamidokat, aktív észtereket, valamint a Vilsmeierreagens és a VI, VII, IX, XII vagy XIII általános képletü vegyületek egymással történő reagáitatásá- 10 val előállított reakcióképes származékokat. Az említett vegyes savanhidridként felhasználhatjuk a monoalkil-karbonátokkal, így a monoetilkarbonáttal, monoizobutil-karbonáttal és hasonlókkal készített vegyes anhidrideket és a rövidszén- 15 láncú alkánkarbonsavakkal, adott esetben halogénatomma! helyettesített ilyen savakkal, így pívalinsavval, triklór-ecetsavval és hasonlókkal készített vegyes anhidrideket. Aktív savamidként például N-acil-szaharint, N-acil-imidazolt, N-acil-benzoi- 20 iamidot, N,N'-diciklohexil-N-acil-karbamidot, N- acíl-szulfonamidot és hasonlókat alkalmazhatunk. Az említett aktív észterekként felhasználhatjuk például a cíano-metil-észtereket, helyettesített fenilésztereket, helyettesített benzilésztereket, helyettesített 25 tienilésztereket és hasonlókat. A Vilsmeier-reagenssel készített reakcióképes származékokként az olyan származékokat alkalmazhatjuk, amelyeket úgy állítottunk elő, hogy egy savamidot, így dimetilformamidot, N,N-dimetil- 30 acetamidot vagy hasonlót halogénezőszerrel, így foszgénnel, tionil-kloriddal, foszfor-trikioriddal, foszfor-íribromiddal, foszfor(V)-triklorid-oxiddal, foszfor(V)-tribromid-oxiddal, foszfor-pentakloriddal, triklór-metil-klór-formiáttal, oxalil-kloriddal 35 vagy hasonlóval reagáltattunk. Ha a VI, VII, IX, XII vagy XIII általános képletű vegyületet szabad sav vagy só alakjában reagáitatjuk, megfelelő kondenzálószert használunk. Kondenzálószerként alkalmazhatunk N,N'-di- 40 szubsztituált karbodiimideket, így N,N'-dicik!ohexil-karbodiimidet és hasonlókat, azoiid-vegyületeket, így N,N'-tionil-diimidazolt és hasonlókat, dehidratálószereket, így N - etoxi - karbonil - 2 -- etoxi - 1,2 - dihidroxi - kínolint, foszfor(V) - 45 triklorid - oxidot, alkoxi - acetilént és hasonlókat, 2 - halogén - piridinium - sókat, így 2 - klór - piridinium - metil - jodidot, 2 - fluor - piridinium- metil - jodidot és hasonlókat. Ezeket az acilező reakciókat általában megfelelő 50 oldószerben valósítjuk meg, bázis jelenlétében vagy távollétében. Oldószerként gyakran alkalmazunk halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, metilén-dikloridot és hasonlókat, étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt és hasonlókat, dimetíi- 55 formamidot, dimetil-acetamidot, acetont, vizet és azok keverékeit. Bázisként szervetlen bázisokat, így alkáli-hidroxidokat, alkálí-hidrogén-karbonátokat, alkáli-karbonátokat, alkáli-acetátokat és hasonlókat, tercier aminokat, így trimetil-amint, trie- 60 til-amint, tributil-amint, piridint, N-metil-piperidint, N-metil-morfolini, lutídint, kollidint és hasonlókat, valamint szekunder aminokat, így diciklohexií-amínt, dietil-amint és hasonlókat alkalmazhatunk. 6i5 Az [A]-[D] reakcióvázlatokon feltüntetett acilező reakciókban a VI, VII, IX, Xíí vagy XIII általános képletű vegyületeket vagy azok reakcióképes származékait egy mol III általános képletü vegyületre vagy annak sójára számítva általában körülbelül egy-több mól mennyiségben alkalmazzuk. A reagáltatást általában - 50 °C és + 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő általában 10 perc és 48 óra közötti. A [Cj reakcíóvázlaton szereplő acilező reakció során, amikor A-CH2-csoportot jelent, olyan XI Ií általános képletű vegyületet vagy annak sóját is kaphatjuk, amelynek a képletében A-CH2- csoportot jelent, ha a diketént és a halogént a Journal of the Chemical Society, 97., 1987. (1910.) irodalmi helyen leírt módon reagáltatjuk egymással, majd a reakcióterméket egy III általános képletű vegyülettel vagy annak sójával hozzuk reakcióba. Ha az [A]-[D] reakcióvázlatok acilező reakciói során kapott vegyület olyan I, IV, V, Vili vagy X általános képletű vegyület, amelynek a képletében R1 egy karboxil védőcsoport, a vegyületet a szokásos módon olyan vegyületté vagy annak sójává alakíthatjuk, amelynek a képletében R1 hidrogénatomot jelent; és ha az 1, IV, V, Vili vagy X általános képletü termékben R1 hidrogénatomot jelent, a vegyületet a szokásos módon olyan vegyületlé vagy annak sójává alakíthatjuk, amelynek a képletében R1 karboxil védőcsoportot jelent; és ha a termék az í, IV, V, VIII vagy X általános képletü vegyület sója, azt a szokásos módon a megfelelő szabad vegyületté alakíthatjuk. Ha ezekben az acilező reakciókban az R|a, R2 és R4a csoportok között olyan is van, amelyik a reakcióban aktív, ezt az aktiv csoportot a reakció idejére bármilyen szokásos védocsoporttal megvédhetjük, majd a védőcsoportot a reakció megvalósítása után bármilyen szokásos módon eltávolíthatjuk. Az így előállított, I, IV, V, VIII és X általános képletű vegyületeket és azok sóit a szokásos módon különíthetjük el. (3) Ha a [C] reakcíóvázlat acilező reakciójában olyan IV általános képletű vegyületet vagy annak sóját kapjuk, amelynek a képletében A-CH2- csoportot jelent, a vegyületet ezt követően nitrozocsoportot kialakító reakciónak (majd ezután adott esetben alkilezésnek) vethetjük alá, hogy az A csoportot (b) általános képletű csoporttá alakítsuk, majd ezután gyűrüzárást végezhetünk. A nitrozocsoport kialakítását az alábbi módon valósíthatjuk meg. A VIII általános képletű vegyület vagy sója és a nitrozocsoportot kialakító vegyület közötti reakciót, amellyel a VII általános képletü vegyületet vagy sóját állítjuk elő, általában valamilyen oldószerben végezzük. Oldószerként olyan oldószereket alkalmazhatunk, amelyek nem befolyásolják károsan a reakciót, így például vizet, ecetsavat, benzolt, metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt és hasonlókat. Nitrozálószerként előnyösen például salétromossavat és származékait, így nitrozil-halogenideket (például nitrozil-kloridot, nitrozil-bromidot és hasonlókat), aikáüfém-nitriteket (például náírium-nitritet, kálium-nitritet és hasonlókat), alkil-nitriteket (például 12
