185850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(tiazol-4-il)-acetamido-,ill hidroxi-imino-v alkoxi-imino acetamidól]-delta-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 Í85 850 2 szerves karbonsavakat, így a bangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, diklór-ecetsavat, propionsavat és hasonlókat, a ketonokat, így az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont és hasonlókat, az étereket, így a dietil-étert, diizopropil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, eíilénglikol-dimetilétert, anizolt és hasonlókat, az észtereket, így az etilformiátot, etil-acetátot, etil-klór-acetátot, butilacetátot és hasonlókat, a nitrileket, így az acetonitrilt, butironitrilt és hasonlókat, valamint a szulfolánokat, így a szulfolánt és hasonlókat. Ezeket az . oldószereket alkalmazhatjuk önmagukban, de alkalmazhatjuk kettőnek vagy többnek a keverékét is. Oldószerként alkalmazhatjuk továbbá az ilyen szerves oldószerekből és Lewis-savakból készített komplex vegyületeket is. A savat vagy sav-komplexet egy mol II általános képletű vegyületre vagy annak a karboxilcsoporton helyettesített származékára vagy sójára számítva legalább egy mól menynyiségben alkalmazzuk, ez a mennyiség a körülményektől függően változhat. Különösen előnyös, ha a savat vagy a sav komplex vegyületét egy mól utóbbira számítva 2-10 mól mennyiségben alkalmazzuk. Ha a sav komplex vegyületét használjuk, felhasználhatjuk önmagában, alkalmazhatjuk azonban két vagy több komplex vegyület keverékét is. A fenti reakcióban reagensként alkalmazott aromás szénhidrogén, nitril-vegyület, aromás heterociklusos vegyület vagy pedig triazol vagy tetrazol mennyisége egy mol II általános képletü vegyületre vagy annak a karboxilcsoporton helyettesített származékára vagy sójára számítva legalább egy mól. Különösen előnyös, ha egy mól utóbbira számítva 1,0-5,0 mól mennyiségben használjuk őket. Ezt a reakciót általában 0-80 °C hőmérsékleten valósítjuk meg, a reakcióidő általában néhány perc és több 10 óra közötti. Ha a ^eakcióelegyben víz van, attól lehet tartani, hogy az nemkívánt mellékreakciókat, így a kiindulási anyag vagy a termék iaktonná alakulását és a ß-laktämgyürü hasadását okozza. Ezért a reakcióelegyet előnyösen vízmentes állapotban tartjuk. Ennek a követelménynek a teljesítése céljából a reakcióelegyhez megfelelő dehidratálószert, így egy foszfor-vegyületet (például foszfor(V)-oxidot, polifoszforsavat, foszforpentakloridot, foszfor-trikloridot, foszfor(V)-triklorid-oxidot vagy hasonlókat), egy szerves szililezőszert (például N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot, trimetil-szilil-acetamidot, trímetil-klór-szilánt, dimetil-díklór-szilánt vagy hasonlókat), egy szerves savkloridot (például acetil-kloridot, p-tcluol-szulfonil-kloridot vagy hasonlókat), egy savanhidridet (például ecetsavanhidridet, trifluor-ecetsavanhidridet vagy hasonlókat), egy szervetlen szárítószert (például vízmentes magnézium-szulfátot, vízmentes kalcium-kloridot, molekulaszitát, kalciumkarbidot vagy hasonlókat) vagy hasonlókat adhatunk. Ha a fenti reakcióban kiindulási anyagként a II általános képletü vegyületnek valamilyen, a karboxilcsoporton helyettesített származékát alkalmazzuk, attól függően, hogy a reakció után milyen kezelést végzünk, néhány esetben olyan III általános képletü vegyületet kaphatunk, amely a cefémg\ürü 4-es helyzetében szabad karboxilcsoporttal rendelkezik. A megfelelő olyan III általános képletü vegyületet azonban, amely a 4-es helyzetben szabad karboxilcsoporttal rendelkezik, úgy is előállíthatjuk, hogy a helyettesítőt a szokásos módon eltávolítjuk. Ha ebben a reakcióban olyan III általános képlete vegyületet kapunk, amelynek a képletében Rla hdrogénatomot jelent, ezt a szokásos módon észterc-zhetjük vagy sóvá alakíthatjuk. Ha olyan III általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében RIa észtercsoportot jelent, erről a szokásos módon eltávolíthatjuk az észtercsoportot, hogy olyan III általános képletű vegyületet kapjunk, amelynek a képletében Rla hidrogénatomot jelent, ezt a vegyületet ezután kívánt esetben sóvá vagy más észterré alakíthatjuk. Ha olyan III általános képletü vegyületet kapunk, amelynek a képletében PJa sóképző csoportot jelent, ezt a csoportot a szokásos módon eltávolíthatjuk, hogy olyan III általános képletű vegyületet kapjunk, amelynek a képletében R,a hidrogénatomot jelent, majd kívánt esetben olyan vegyületet, amelyben Rla észtercsoportot képvisel. Ha a fenti reakcióban reagensként alkalmazott aromás szénhidrogénhez, nitril-vegyülethez, aromás heterociklusos vegyülethez vagy a triazol vagy retrazol gyűrűjében levő szénatomhoz kapcsolódó helyettesítőt hidroxil-, amino- vagy karboxilcsoport helyettesíti, a kívánt vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy először, a reakció végrehajtása előtt ezeket a csoportokat a fentiekben említett védőcsoporttal megvédjük, majd a reakció befejeződése után a védőcsoportot a szokásos módon eltávolítjuk. Ha olyan III általános képletü vegyületet kapunk, amelynek a képletében R2 helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoportot vagy egy, a cefémgyürü 3-as helyzetében levő exometiléncsoporthoz szén-szén kötésen keresztül kapcsolódó aromás heterociklusos csoportot jelent, a fentiekben említett 3-as helyzetben végzett konverzión kívül egy ismert módszert is alkalmazhatunk, amelynek során egy penicillin kiindulási anyagban felnyitjuk a tiazolidingyürüt, majd 3-R2-prop-2-inil-bromiddal reagáltatjuk és ezután egy reakciósorozatot végzünk dihidrotiazingyürű (azaz a cefalosporin váz) kialakítása céljából [lásd 5393/75 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, J. M. C., 20., 1082. (1977.), ugyanott 20., 1086. (1977.)]. Ha a fenti reakcióban olyan III általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében B hidrogénatomot jelent, olyan III általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek a képletében B rövidszénláncú alkoxiesoportot jelent, ekkor úgy járunk el, hogy a III általános képletü vegyületet a 7 a-helyzetben ismert módon alkoxilezzük (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 35. kötet, 568—574./1977.). (2) Az [A]-[D] reakcióvázlatokon szereplő acilezéseket gyakorlatilag ugyanazon a módon valósítjuk meg. Ezeknek az acilező reakcióknak a folyamán egy III általános képletü vegyületet vagy annak valamilyen sóját egy VI, VII, IX, XII vagy XIII általános képletü vegyülettel vagy azok valamilyen II 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
