185832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon és savaddíciós sói előállítására
I 185 832 2 analgetikumként használt agonista-antagonista Pentazocin-ra 169. Az (1) képletű vegyület egy további előnye a benzomorfán-csoportbeli opioid kappa-agonisták terápiásán még nem alkalmazott új vegyületetivel - amelyek terpiásan ugyancsak igen hatásosak (a hatásspektrum például 18 000 az etilketazocinra) — szemben az, hogy nincsen erős szedativ hatásuk. Ez az összehasonlító vegyületek esetében terápiás vagy ehhez közelálló dózistartományban egereknél a helyzetváltozíatás gátlásából ismerhető fel. Ez a jelenség a találmány szerinti vegyületnél ezzel ellentétben még igen nagy, 100 mg/kg értékig terjedő kísérleti dózistartományban sem volt megfigyelhető. A találmány szerinti (I) képletű vegyület önálló opioid hatásprofilját bizonyítják a szerv-modelleken, így egér ondóelvezetőjén, tengerimalac csípőbelén és receptor-preparátumokon végzett tanulmányok. Az (I) képletű vegyület szerkezetének szisztematikus változtatása mindenkor lényegesen kedvezőtlenebb tulajdonságokkal rendelkező anyagokat eredményezett. A (Illa) képletű megfelelő N-(2-etoxi-etil)-vegyület a találmány szerinti (í) képletű vegyület hatásosságának például csak 1/20, a (Ilid) képletű N-(3-metoxi-propil)vegyület 1/25 részével rendelkezik. A (Ilid) képletű vegyület ezenkívül morfinjellcgűen hat. Ha a vegyületek szerkezetét megváltoztatjuk úgy, hogy a fenolos hidroxicsoportot éterezzük, akkor a (Illb) és (lile) képletű vegyületek hatásossága csökken, a (IHb) képletű vegyüieté például 1/84 részére csökken. Az (1) képletű vegyület, valamint savaddíciós sói enterálisan vagy parenterálisan is használhatók. Az enterális és parenterális beadásnál a dózis körülbelül 0,5— 100 mg, előnyösen 1-20 mg. Az (I) képletű vegyület, illetve savaddíciós sói más fájdalomcsillapító szerekkel vagy másjellegű hatóanyagokkal, például csillapító-, nyugtató- és altatószerekkel kombinálhatok. Megfelelő galenusi beadási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók, porok vagy emulziók, ezek előállításához az általában szokásos galenusi segéd- és hordozóanyagok vagy a szétesést elősegítő vagy sikosító anyagok vagy késleltetett hatás elérésére szolgáló anyagok használhatók. Ezeknek a galenusi gyógyszerformáknak az elkészítését ismert kikészítési eljárások szerint végezzük. A tabletták több rétegből állhatnak. A drazsékészítésnél úgy járunk el, hogy a tablettákkal analóg módon elkészített magot, megfelelő módon bevonjuk a drazsék bevonására általában használt szerekkel, például polivinilpirrolidonnal, sellakkal, gumiarábikummal, taikummal, titándioxiddal vagy cukorral. Késleltetett hatás elérése vagy el nem viseíhetőség elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen a drazsébevonat is több rétegből alakítható ki a késleltetett hatás elérése céljából amihez a tablettáknál említett segédanyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagok, illetve hatóanyagkombinációk oldatai tartalmazhatnak még édesítőszereket, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító anyagokat, például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancskivonatot, tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat, sűrítőszereket, így nátrium-karbcximetil-cellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs-termékeit vagy konzerváló anyagokat, például p-hidrexi-benzoátokat. Az injekcióoldatokat a szokásos módon, például konzerválószerek, így p-hidroxí-benzoátok vagy stabilizáíorok, így komplexonok hozzáadásával állítjuk elő, és injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. A hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozókkal, így tejcukorral vagy szorbittal keverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Megfelelő kúpokat például úgy állítunk elő, hogy a kiszemelt hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt a szokásos hordozóanyagokkal, így neutrális zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve ennek származékaival elkeverjük. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 1. példa N-(2-Metoxi-etil )-noroximorfon (a) eljárás) 3,24 g (0,01 mól) noroximorfon-hidrokloridot, 2,6 g (0,03 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,52 g (0,0! i mól) 2-metoxi-etil-bromidot 35 ml dimetil-formamidban 24 órán át 60 °C-on erélyesen keverünk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot 45 ml metilén-dikloriddal, 5 ml izopropanollal és 20 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist 3X20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,3 g nyersterméket kapunk, ezt kovasavgélcn, metanol-kloroform-konc. ammónia 90:10:0,5 arányú keverékével, mint eluenssel kromatografálva tiszta anyagot tartalmazó frakciókat bepároljuk. A 2,7 g maradékot 20 ml dietil-éterrel kezelve kristályosítjuk. A kristáiy-szuszpenziót éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, ezután leszívatjuk, kevés éterrel mossuk és 70 °C-on szárítjuk. 1,7 g (49,3%) N-(2-metoxi-etil)-noroximorfont kapunk, amelynek olvadáspontja 164— 168 °C. Ezt az anyagot metanol-víz 2:1 arányú keverékéből á kristályosítva, az olvadáspont 170-173 °C. 2. példa N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon (b) eljárás) a) N-(Metoxi-acetil)-noroximorfon-etilénketál 66,2 g (0,2 mól) noroximorfon-etilénketál 662 ml abszolút metilén-dikloriddal és 80 ml trietil-aminnal készítést oldat/szuszpenziójához erélyes keverés mellett jeges hűtés közben 10 °C reakcióhőmérsékletcn körülbelül 2 óra alatt 331 ml abszolút metilén-dikloridban oldott 47,8 g (0,44 mól) metoxi-acetilkloridot csepegtetünk Eközben tiszta oldat képződik, amit 11 órán át visszifolyatással forralunk. A metilén-dikloridos oldatot lehűtjük, vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és rotációs bepárolóban, a végén vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml toluollal felvesszük, és az oldatot újra bepároljuk. A 91,2 g kristályos maradék az N-(metoxi-acetil)-noroximorfon-eti!cnketá:. amit közbeeső tisztítás nélkül továbbreagáitatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
