185832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon és savaddíciós sói előállítására
1 185 832 B példa 2 b) N-(2-Metoxi-etil)-noroximorfon-etilénketá! A fenti bepárlási maradékot melegítés közben 1400 ml abszolút tetrahidrofurában feloldjuk. Az oldatot 25- 30 °C-ra lehűtjük és 4 óra alatt, erélyes keverés közben 600 ml abszolút tetrahidrofuránban szuszpendált 24,0 g (0,63 mól) lítium-alumínium-hidridhez csepegtetjük, Hűtéssel gondoskodunk arról, hogy a reakcióhőmérséklet a 30-35 °C-t ne haladja meg. Ezután a reakciókeveréket 2 órán át visszafolyatással forraljuk, majd lehűtjük és 0-5 °C-on hűtés közben, erélyes keverés mellett 300 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez 2,6 liter telített diammónium-tartarát-oldatot adunk és azelegyet 2 órán át keverjük. A tetrahidrofurános (könnyebb) oldatot elkülönítjük és vákuumban bepároljuk. A vizes oldatot 2X400 ml metilén-dikloriddal extraháijuk. A tetrahidrofurán-fázis bepárlási maradékát a mctilcn-dikloridos extraktumokban feloldjuk, az oldatot 2X400 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 69 g maradék az N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon-etilénketál, amit további tisztítás nélkül az elkövetkező ketálhasításnak alávetünk. c) N-(2-Metoxi-etil)-noroximorfon-hidroklorid A ketálhasításhoz a fenti maradékot 70 ml víz és 40 ml tömény sósav keverékével 1 órán át visszafolyatással forraljuk. A tiszta, barna oldatot lehűtjük és 800 ml acetont adunk hozzá. Ekkor az N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon-hidroklorid kikristályosodik. A terméket éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd leszivatjuk, acetonnal mossuk és 60 °C-on szárítjuk. 74,0g (70,7 %) N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 205 °C. A terméket (a forrás hőmérsékletén oldva) 167 ml vízből és (a vizes oldat 50°C-ra lehűtve és úgy hozzáadva) 1,4 liter acetonból átkristályosítjuk, így 62,0 g tiszta anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 265—267 °C. Ezt a termékei metanolból még egyszer átkristályosítva analitikáikig tiszta anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 269- 270 °C. Gyógyszerkészítmények előállítása A példa Tabletták Hatóanyag 20,0 mg Tejcukor 120,0 mg Kukoricakeményítő 50,0 mg Kolloid kovasav 2,0 mg Oldható keményítő 5,0 mg Magnézium-sztearát 3,0 200,0 mg A hatóanyagot a segédanyagok egy részével elkeverjük és az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, a maradék segédanyagot hozzákeverjük, és a keverékből tablettákat préselünk. Drazsék 5 Hatóanyag 15,0 mg Tejcukor 100,0 mg Kukoricakeményítő 95,0 mg Kolloid kovasav 2,0 mg Oldható keményítő 5,0 mg 10 Magnézium-sztearát 3,0 mg 220,0 mg A hatóanyagot és a segédanyagokat az A példában leb írtak szerint tablettamagokká préseljük, amelyeket cukorral, talkummal és gumiarábikummal a szokáos módon drazsírozunk. C példa Kúpok „ Hatóanyag 10,0 mg Tejcukor 150,0 mg Kúpmassza szükség szerint 1,7 g-ra A hatóanyagot a tejcukorral elkeverjük és a keveréket a megolvasztott kúpmasszában egyenletesen szuszpendáljuk. A szuszpenziót lehűtött formákba 1,7 g súlyú kúpokká kiöntjük. D példa Ampullák Hatóanyag 1,0 mg Nátrium-klorid 10,0 mg Kétszer desztillált víz szükség szerint 1,0 ml-re A hatóanyagot és a nátrium-kloridot a kétszer desz- 45 tillált vízben feloldjuk, és az oldatot sterilen ampullákba töljük. 50 E példa Cseppek Hatóanyag 55 p-Hidroxi-benzoesav-metilészter p-Hidroxi-benzoesav-propilészter Ásványi anyagoktól mentesített víz, szükség szerint 0,70 g 0,07 g 0,03 g 100,00 ml-re gO A hatóanyagot és a konzerválószereket az ásványi anyagoktól mentesített vízben feloldjuk, az oldatot megszűrjük és egyenként 100 ml-t tartalmazó üvegekbe töltjük. 65 4
