185832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(2-metoxi-etil)-noroximorfon és savaddíciós sói előállítására
1 185 832 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képietií N-(2-metoxi-etil)-iioroximorfon, valamint savaddíciós sói és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) képletű vegyidet igen közel áll az ismert (II) általános képletű vegyíiletekhez, amelyek a következők: (lia) —R = -CH3 (Oximorfon1 ) (lib) -R = -CH2 -CH=CH2 (Naloxon2 ) (lie) -R = -CH2 -A (Naltrexon3 ) 1 2 806 033 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 2 3 254 088 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 3 3 332 950 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; valamint az összehasonlítási célokra előállított új (III) általános képletű vegyületekhez, amelyek a következők: (llla) -R1 = -H, -R2 = -C2 H,, n = 2, (lllb) -R1 = -CH3, - R2 = -CIN, n = 2, (lile) —R1 =-Cll3, -R2 = -C2H5, n = 2, (Ilid) -R‘ = -H, -R2 = -CH3, n - 3. Az (I) képletű vegyületet két eljárásváltozattal állítjuk elő. a) A (IV) képletű noroximorfont egy (V) általános képletű 2-meíoxi-etil-halogeniddel - a képletben X klór-, bróm- vagy jódatom - alkilezzük. Az (V) általános képletű alkilezőszert a számított mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk, és a reakciót célszerűen savelvonó anyag, például trietüamin, diciklohexii-etil-amin, nátrium-karbonát, káliutn-karbonát, kalcium-oxid vagy előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen iners oldószerben, például kloroformban, metilén-dikloridban, benzolban, acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban végezzük, de előnyösen használhatjuk a dimetil-formamid és tetrahidrofurán keverékeit is. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen szobahőfok és az alkalmazott oldószer forráspontja között van. A reakció elvégzése után a reakcióterméket ismert eljárásokkal izoláljuk, tisztítjuk, kristályosítjuk és adott esetben a megfelelő savaddíciós vegyületté alakítjuk. b) A (VI) képletű vegyületet hígított savval reagáltatva ketálhasításnak vetjük alá. A (IV) képletű noroximorfont általában tcbainból állítjuk elő, szterikusan egységes alakban. A b) eljáráshoz szükséges (VI) képletű kiindulási vegyületet előállíthatjuk az (A) reakcióvázlat szerint, úgy, hogy noroximorfont sav jelenlétében glikollal ketdllá alakítunk, az így kapott (VII) képletű ketált metoxi-acetil-kloriddal acilezve a (VIII) képletű acilszá mi azokká alakítjuk, majd ezt a vegyületet ütium-alumínium-hidriddel redukáljuk. A találmány szerint előállítót (I) képletű vegyülct bázis, és a szokásos módon fiziológiásán elviselhető sav- 5 addíciós sóivá alakítható. A sóképzéshez megfelelő savak például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, valériánsav, pivalinsav, kapronsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumár- 0 sav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, 8-klór-teofillin, metánszulfonsav, etánfoszfonsav, és hasonlók. Az (I) képletű vegyület és savaddíciós sói terápiásán hasznosítható hatást fejtenek ki a központi idegrendszer- 15 re, és mint szenvedéllyé nem váló analgetikumok fájdalomcsillapító szerekként alkalmazhatók. Az (I) képletű vegyület opioid agonista-antagonista, nem-mcrfinjellegű, más anyagoknál nem ismert hatásprofillal rendelkező anyag. A vegyületet a hasonló vegyii- 20 letektől elhatároló lényeges farmakológiai tulajdonságokra a későbbiekben fogunk kitérni. Az erős analgetikus hatás a Writhing-teszttel igazolható. Ebben a tesztben az (I) képletű vegyület EDS0-értéke 0,013 mgíkg s. c. dózissal körülbelül 36-szor 25 erősebb a morfinnál, amelynek.ED50-értéke 0,47 mg/kg s. c., továbbá körülbelül 2,5-szer erősebb a szerkezetileg közelálló fájdalomcsillapítónál, a (Ha) képletű oximorfonná, amelynek ED50-értéke 0,032 mg/kg s. c. A vegyület nem-morfinjellegű hatásprofilja felismer- 30 hető arról, hogy az opiátok tipikus mellékhatásai nem jelentkeznek. Az említett összehasonlító vegyületekkel. a morfinnal és oximorfinnal és más opiátokkal ellentétben az (1) képletű vegyület hidrokloridja például nem mutatja sem a Straub-I'élc „Morphinschwan/”-jclcnsé- 35 get, sem az ún. „Manegetrieb”-et. Az (I) képletű vegyület hidrokloridja és a nagy visszaélési potenciállal terhelt opiátok közötti különbség abból is felismerhető, hogy az (I) képletű vegyület hidrokloridja nem képes megszüntetni morfintól függő majmoknál a morfin elvonása után 40 fellépő absztinencia-jelenségeket. Ebben a modeüben az (I) képletű vegyület hidrokloridja sokkal inkább aníagonistaként viselkedik, amennyiben az absztinencia-szimptómákat még fokozza. A morfin an tagonisztikus hatás a Haffner-tesztben 45 demonstrálható, a morfin által előidézett fájdalomérzet-hiány megszűnésével. Ebben a tesztben az (I) képletű vegyület ADS0-értéke 0,3 mg/kg s.c., ami körülbelül 1/10-e a szerkezetileg hozzá közelálló (Ilb) képletű naloxon összehasonlító vegyület (ADso = 0,03 mg/kg s.c.) 50 antagonisztikus hatóerejének. Morfintól függő majmoknál fokozott érzékenység figyelhető meg a morfinán tagonisták iránt, amelyek a dózistól függően absztinencia-jelenségeket idéznek elő. Ebben a modellban az (I) képletű vegyület olyan erős, mint a naloxon. Az (I) 55 képletű vegyülettel ellentétben a naioxon és a (IIc) képletű vegyület a naltrexon nem mutatnak analgetikus hatást, hanem ezek úgynevezett „tiszta antagonisták”. A találmány szerinti vegyület egy különleges előnye 60 más opioid analgctikumokkal, agonsitákkal és agonistaantagonislákkal szemben az, hogy szokatlanul nagy terpiás hatásspektrummal rendelkezik, ami egereknél 1350 mg/kg s.c. LDstrérték mellett a Writhing-tesztben kapott hatásra számítva 103 846. Az összehasonló értelek: a 65 standard analgetikumra, a morfinra 1600, a terápiásán o
