185802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-triazin-származékok előállítására
1 185 802 2 A találmány tárgya eljárás új 1,2,4-triazin-származckok és az a/okai tartalmazó, elsősorban gnmbacllcncs hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására, A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (1) általános képletnek felelnek meg — ahol Ar egy vagy két halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, nitro-, trihalogén-metil-, ciano-, di-(l —4 szénatomos)-alkil-amino-, amino-, hidroxil-, fenil- vagy fenoxicsoporttal szuhsztituált fenilcsoportot, naftilcsoportot vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált tienilcsoportot jelent. A fenti meghatározás szerinti alkilcsoportok egyenesvagy elágazóláncú csoportok lehetnek, amelyek közül példaként a metii-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-buíil-, izobutil- és tere. butii-csoportot említjük meg. Az alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmazhatnak. A fcnilcsoporthoz legfeljebb két, valamint adott esetben a tienilcsoporthoz legföljebb egy szubsztitucns kapcsolódhat. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a) egy (11) általános képletű ketokarbonsavat vagy ketokarbonsav-észtert (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Árjelentése a fent megadott) a (III) képletű 2-piridin-karbonsavamid-hidrazonna! reagáltatunk; vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R és Árjelentése a fenti) melegítünk. Az (I) általános képletű 1,2,4-triazin-származékokat a találmány szerinti a) eljárással úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű ketokarbonsavakat, illetve ketokarbonsav-észtereket - ahol R hidrogénatomot vagy I -4 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg Árjelentése a fenti - (Ili) kcpletű 2-piridin-karbonsavamid-hidrazonnal rcagáltatjuk. A kiindulási anyagokként felhasznált (11) általános képletű vegyületek ismert anyagok vagy ismert módszerekkel, például az Organic Syntheses című szakkönyv (1941) 1. kötetének 241. oldalán ismertetett eljárással egyszerűen előállíthatok. A reagensként felhasznált (III) képletű 2-piridin-karbonsavamid-hidrazon előállítását a J. Org. Chem. 30, 931 (1955)közlemény ismerteti. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (II) általános képletű ketokarbonsavakat, illetve ketokarbonsav-észtereket rendszerint ekvimoiáris mennyiségű (III) képletű 2-piridin-karbonsavamid-hidrazcnnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen közömbös oldószer, például alkanol (így metanol vagy etanoi). éter (így tetrahidrofurán vagy dioxán), halogénezett szénhidrogén (így széntetraklorid vagy metilén-klorid), dimetil-formamid vagy víz jelenlétében, 0 °C és 300 °C közötti, célszerűen 60 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A (11) általános képletű vegyületek és a (III) képletű 2-piridin-karbonsavamid-hidrazon reakciója (IV) általános képletű közbenső termékek — ahol Ar és R jelentése a fenti — képződésén keresztül megy végbe. Ha kiindulási anyagként R helyén hidrogénatomot tartalmazó (!í) általános képletű ketokarbonsavat használunk fel, és ezt a vegyületet szobahőmérsékletet meg nem haladó hőmérsékleten reagáltatjuk a (III) képletű 2-piridin-karbonsavamid-hidrazonnal, egyes esetekben a megfelelő (IV) általános képletű közbenső termékhez jutunk - ahol R hidrogénatomot jelent. Ezt a vegyületet elkülönítés után vagy közvetlenül a képződési reakcióelegyben szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékletre melegítve könynyt'M átalakíthaljnk a megfelelő (!) általános képletű 1,2,4-lriazin-száima/ékká. Ha a kiindulási ketokarbonsavakat (azaz R helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) altalános képletű vegyületeket) melegítés közben reagáitatjuk 2-piridin-karbonsavamid-hidrazonnaI, a megfelelő, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű közbenső termék rendszerint nem különíthető el, hanem közvetlenül az (I) általános képletű 1,2,4-triazinszármazék képződik. Amennyiben ketokarbonsav-észterekből, azaz R helyén 14 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyüieíekből indulunk ki. a megfelelő, R helyén 1-4 szénatomos alkii-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű közbenső termékek lendszerint még alacsony hőmérsékleten végzett reakció esetén sem különíthetők el, hanem közvetlenül a kívánt ti) általános képletű 1,2,4-triazin-származékok képződnek. Mikeni az 1. táblázat adataiból megállapítható, az (I) általános kcpletű új 1,2,4-triazin-származékok patogén gombákkal szemben erős gombaellenes hatást fejtenek ki. 1. táblázat In vitro körülmények között meghatározott gombaellenes hatás (I) általános képletű vegyületek; Ar Minimális gátló koncentráció, pg/ml Trichophyton rubrum Candida albicans 2-fIuor-fenil-10 20-100 3 -ll nor-fenii -1,25 20 4-11 nor-fciiii 0,6 10 2 -ki ór-fenil-20 20-100 3-klór-feniI-0,6 20 4-klór-fenil-0,6 10 4-bróm-fenil-0,6 20 4-j ód -fenil-0,6 20-100 2,4-difl nor-fenii-2,5 100 2,4-diklór-fenil-2,5 20-100 2-fluor-6-klór-fenil-20-100 100 3,4-dikIór-fenii-0,3 20-100 4-melil-fenil-1,25 20-100 4-metoxi-fenil-2,5 20-100 3,4-dimetoxi-fenil-20 20-100 4-metiltio-fenil-2,5 20-100 4 -metilszvil fonil-fenil-20-100 100 3-nitro-feniI-20-100 100 4-nitro-fenil-20 100 3-trifluormetil fenil 2,5 5 4-trifl uormetil-fenil 1,25 20-100 4-ciano-feníl-1,25 20-100 4-dimetilamino-fenil 2.5 100 4-hidroxi-fenil-20-100 20-100 4-amino-fenil-. 20 20-100 4-fcnil -leni! -5 too 3-fenoxi-fenil 20 20 4-fenoxi-fenil-20 20 ß-naftil-20 100 2-tienil-0,6 20 5 -ki ór-2-t ienil-20 20 3-bróm-2 -tienil 2,5 100 5 10 15 20 2E 30 35 40 45 50 55 60 65 2
