185799. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-anilidek előállítására
1 185 799 2 kát kapunk, míg ha az oxidációt szobahőmérsékleten vagy azt meghaladó hőmérsékleteken, ecetsavas oldatban hidrogén-peroxiddal végezzük, általában a megfelelő szulfonil-vegyületek képződnek. A g) eljárás szerint az A-val jelölt benzolgyűrűn alkoxikarbonil-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az A-val jelölt benzolgyűrűn formil-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oxidáljuk, majd a kapott, az A-val jelölt benzolgyűrűn karboxil-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezzük. Miként már közöltük, az (I) általános képletű acil-anilidek anti-androgén hatással rendelkeznek. A vegyületek anti-androgén hatását az igazolja, hogy ha a vegyületeket 4 egymást követő napon át orális úton adagoljuk nemileg érett hím patkányoknak, csökken az állatok ondóhólyagának súlya. Az (I) általános képletű vegyületeket ennek megfelelően melegvérű gerinceseken például a rosszindulatú és jóindulatú prosztata-megbetegedések, valamint a szervezet androgén-szintjével összefüggő rendellenes állapotok (például szőrtüsző-gyulladás, túlszőrösödés, faggyúmirigy-túltermelés stb.) kezelésére használhatjuk fel. A hatóanyagokat a humán- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket ezen túlmenően háziállatok ovulációjának serkentésére használhatjuk fel. Az (I) általános képletű acil-anilidek előnyös képviselői az ismert, rokonszerkezetű anti-androgén hatóanyagokénál (például flutamid és hidroxiflutamid) 25-ször erősebb hatást is kifejthetnek. Az (I) általános képletű vegyületek patkányokon az anti-androgén hatás megjelenéséhez szükséges dózisban semmiféle toxikus tünetet nem idéznek elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel, amelyek a hatóanyag mellett gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat, hígítóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák, igy tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények (például steril oldatok vagy szuszpenziók), helyi felhasználásra alkalmas kompozíciók (így kenőcsök vagy balzsamok), továbbá kúpok hatóanyagaiként is felhasználhatjuk. A gyógyászati készítmények kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületeken kívül egy vagy több további gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak. A készítményekhez további gyógyhatású anyagokként például anti-ösztrogén hatóanyagokat (így tamoxifent), progesztineket (így medroxi-progeszteron-acetátot), gonadotrop hormon-kiválasztást gátló hatóanyagokat (így danazolt), citotoxikumokat (így ciklofoszfamidot), antibiotikumokat (így penicillint vagy oxitetraciklint), továbbá gyulladásgátló anyagokat (így - elsősorban a helyi kezelésre szánt készítmények esetén - fluocinolon-acetonidot) adhatunk. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű acil-anilideket melegvérűeknek általában 0,1-125 mg/testsúly kg-os dózisban adjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1,23 g 2-acetoxi-2-(p-nitro-fenil)-propionsav 20 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,46 ml piridint és 0,34 ml tionilkloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml piridinben oldjuk, az oldathoz 0,78 g 3,4-diklór-aniIint adunk, az elegyet 17 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és híg vizes sósavoldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos oldatot elválasztjuk, egymás után híg vizes sósavoldattal, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat tal, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk. 135-136 °C-on olvadó 3,4-diklór-N-(2-acetoxi-2-/ p-nitro-fenil/-propionil)-anilint kapunk. Kitermelés: 83%. 1,0 g, a fentiek szerint előállított terméket 25 ml 20 : 1 térfogatarányú etanol/tetrahidrofurán elegyben oldunk. Az oldathoz 5 ml 5%-os vizes káliumhidroxid-oldatot adunk, az elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát és telített vizes nátriumklorid-oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot toluolból kristályosítjuk. 179-180 °C-on olvadó 3,4-diklór-N-(2-hidroxi-2- /p-nitro-fenil/-propionil|-anilint kapunk. Kitermelés: 70%. A kiindulási anyagként felhasznált 2-acetoxi-2- (p-nitro-fenil)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő: 50 g p-nitro-acetofenon 500 ml metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben 0,05 g cinkjodidot és 36 g trimetil-szilil-cianidot adunk. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 500 ml 3 n vizes sósavoldatot adunk, az elegyet 5 órán át 50 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesitjük, vízzel, majd telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 1,2 g így kapott 2-hidroxi-2-(p-nitro-fenil)propionitrilhez 20 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet zárt csőben 4 órán át 110 °C-on tartjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül csökkentett nyomá-6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
