185798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi- 1,2-benzizotiazol 3(2H)-on- 1,1-dioxid-származékok és sóik előállítására
1 .185798 2 radékot diklór-etánból átkristályosítva 0,31 g (az elméleti 48%-a) 4,6-dihidroxi-l,2-benzizotiazol- 3(2H)-on-l,l-dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 286 °C. Az infravörös spektrum adatai (KBr): 3420,3260 (OH, NH), 1700 (CO), 1330 és 1145 cm'1 (S02). A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3 + CD3OD): <5 = 6,8 (d, 1H, J= 1,5 Hz) és 6,57 (d, 1-1H, J= 1,5 HZ, 3-H és 5-H). Az elemanalizis eredményei a C7H5NOsS (215,19) összegképletre: számított: C% 39,07; H% 2,34; N% 6,51; S% 14,90; mért: C% 39,15; H% 2,60; N% 6,58; S% 14,95. A 2-(N-terc-butil-szulfamoil)-4,6-dimetoxi-1,2- benzoesav kiindulási anyag előállítása 3,5-dimetoxi-anilinböl kiindulva a következő úton történik: 3,5-dimetoxi-benzolszulfonsav-klorid 26,6 g (0,174 mól) 3,5-dimetoxi-anilin 100 ml ecetsavval készült oldatához hűtés közben (szobahőmérséklet, legfeljebb + 20 °C) 50 ml tömény vizes sósavoldatot adunk. Hűtés közben, -8 °C és -3 °C közötti hőmérsékleten 35 perc alatt hozzácsepegtetjük 12 g (0,174 mól) nátrium-nitrit 25 ml vízzel készült oldatát. Utána még 1 órát kevertetjűk a hütöfürdőben, majd szűrjük, és a sötétbarnára színeződött szűrletet 20-25 °C hőmérséklet 10,2 g (60 mmól) réz(II)-klorid és 2 g (20 mmól) réz(I)klórid 120 ml 30%-os ecetsavas kén-dioxid oldattal készített szuszpenziójába öntjük keverés közben. A reakcióelegy hőmérséklete azonnal 40 °C-ra emelkedik, és a hőmérséklet csökkenése után az elegyet még 90 percig 40 °C-on melegítjük. Végül a reakcióelegyet bepároljuk, és 2 liter jeges vízbe öntjük. Háromszor extraháljuk dietil-éterrel, majd a szerves extraktumokat vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és újból vízzel mossuk. A dietil-éteres fázist szárítás és aktívszenes kezelés után bepároljuk, és így 19,8 g (48,5%) 3,5-dimetoxi-benzolszulfonsav-kloridot kapunk. Egy mintát ciklohexánból végzett átkristályosítással tisztítottunk, ennek olvadáspontja 74 °C. N- ( tere-butil) -3,5-dimetoxi-benzolszulfonamid. 10,0 g (42 mmól) 3,5-dimetoxi-benzolszulfonsavklorid 100 ml dioxánnal készített oldatába 40 °C hőmérsékleten 10 perc alatt becsepegtetjük 7,3 g (0,1 mól) terc-butil-amin 20 ml dioxánnal készített oldatát. Amint a reakcióelegy hőmérséklete csökkenni kezd, az elegyet 1,5 órán át 45 °C-on és 2 órán át 60 °C-on melegítjük. Lehűtés után szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk, így 7,5 g (az elméleti 64%-a) N-(terc-butil)-3,5-dimetoxi-benzolszulfonamidot kapunk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 140 °C. Az elemanalízis eredményei a Ci2H19N04S (273,36) összegképletre: számított: C% 52,73; H% 7,01; N% 5,12; S% 11 73-mért: C% 53,00; H% 6,93; N% 5,05; S% 11,70. 2-[N-(terc-butil)szulfamoil]~4,6~dimetoxi-benzoesav 15,3 ml (25 mmól) 15%-os hexános n-butil-lítium oldatot - 10 °C és - 3 °C közötti hőmérsékleten 10 perc alatt becsepegtetünk 2,5 g (25 mmól) frissen desztillált diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába. A reakcióelegyet még 20 percig kevertetjűk, utána lehűtjük -70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten 40 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,7 g (6,2 mmól) N-(terc-butil)-3,5- dimetoxi-benzolszulfonamid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és még 1 órát kevertetjűk. Utána ismét lehűtjük -70 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten szén-dioxid gázáramot vezetünk át a reakcióelegyen. A reakció befejeződése után (hőfejlődés) további szén-dioxid gázáramban hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a szilárd maradékot víz és dietil-éter elegyével rázzuk. A szerves fázis vízzel való mosása és bepárlása után 1,1 g kiindulási vegyületet kapunk, amelyet újból reakcióba viszünk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot benzolból átkristályosítjuk, így 0,5 g 2-[N-(terc-butil)-szulfamoil]-4,6-dimetoxi-benzoesavat kapunk (86% kitermelés elreagált kiindulási anyagra számítva), amelynek olvadáspontja 209 °C (bomlás közben). Az infravörös spektrum jellemző adatai (KBr): 1730, 1710 (CO), 1320 és 1140 cm“1 (SO,). A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (d6-DMSO + CD3OD): <5 = 7,15 (d, 1H, J= 1,5 Hz) és 6,90 (d, 1H, J= 1,5 Hz, 3-H és 5-H); 4,05 (s. 3H) és 4,08 (s, 3H; 4-OCH3 és 6-OCH,); 1,18 (s, 9H. C(CH3)3). Az elemanalízis eredménye a C^H^NOoS (317,37) összegképletre: számított: C% 49,20; H% 6,04; N% 4,41 ; S% 10,10; mért: C% 48,96; H% 6,07; N% 4,35; S% 9,95. 4. példa 4-Hidroxi-l ,2-benzizotiazol-3 ( 2H ) -on-1,1 -dioxid. 2,5 g ( 11,8 mmól) 3-amino-4-metoxi-1,2-benzizotiazol-l,l-dioxidot 3 órán át melegítünk visszafolyó hűtő alatt 0,47 g (11,8 mmól) nátrium-hidroxid 300 ml vízzel készült oldatával. A reakcióelegyet forrón szűrjük, és sósavval megsavanyítjuk. A keletkező csapadékot kiszűrjük, megszárítjuk, és benzol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. így 2,0 g (9,4 mmól) 4-metoxi-l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1.1-dioxidot kapunk (olvadáspont: 224 °C), amelyet 500 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, és 0 °C-on 10 g (40 mmól) bór-tribromiddal elegyítünk. A re-5 10 '5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
