185797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxo-17-alfa-etinil-17béta-trifluoracetoxi-gonán származékok előállítására
I 185 7 >7 nr A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletíi új 3-oxo-17«-etinií-í7/?-trifluoracetoxi-gonánszármazékok - e képletben R] metil- vagy etilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, a szaggatott vonallal jelölt kötés pedig a két szomszédos szénatom közötti egyszeres vagy kettőskötést jelent - előállítására. Az (1) általános képletű új vegyületek maguk is mutatnak farmakológiai aktivitást, elsősorban azonban értékes kiindulási anyagok a kortikoid hatással rendelkező pregnánvázas vegyületek szintéziséhez. A trifiuoraceíil-csoportot már alkalmazták ugyan bizonyos pregnánvázas szleroidoknál a 1\ß, 17a és 21-helyzetű hidroxilcsoportok átmeneti védésére [például a 2 144 405 számú német szövetségi köztársaságbeit közzétételi irat és a 2 354 465 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli és az 1 185 344 lajstromszámú angol szabadalmi leírások szerint], !7a-etinil-17/?-hidroxi-gonánck trifiuorecetsavas észtereit azonban az irodalom nem említi. A 2 409 648 számú NSZK.-beli nyilvánossági ahozataü irat említi ugyan a tesztoszteron 17/í-alkíS- és r7/?-tiihaiogéna!kil-észtereit, az utóbbiak közül azonban példaképpen is csupán a triklórmetil-, tribrómmetil- és triklórbulil-észtereket említi, 3- oximok előállításának közbenső termékeként, számos más, ilyen célra ugyancsak alkalmas tesztoszteron-észter között; tulajdonságaikat és konkrét előállítási módjukat azonban nem Írja le (ténylegesen csupán a ciklopropiikarbonsav- és ciklopentilkarbonsav-észterek előállítását ismerteti, a bejelentésünk szerintitől eltérő, savanhidrides módszerrel). Ha már most a bejelentésünk szerinti 17«-etinilí7/Mrifluoraceíoxi-szteroidokat akár ezekkel az idézett. NSZK-szabadalomban le nem írt, csupán említett triklóralkanoiloxi-származékokkaí, akár az irodalomból már régebben ismert analóg alkilészterekkel, pl. az acetát- vagy form iát-észterrel hasonlítjuk össze, azt találjuk, hogy ezek egyike sem alkalmas a kívánt 17a-hidroxi-20-oxo-szerkezet kialakítására, míg a I7a-etini!-17/?-trifiuoracetoxi-szteroidok katalitikus mennyiségű higanysó jelenlétében, dipoláris protonmentes vagy bázisos oldószerben hangyasavval vagy ecetsavval kezelve - ez az eljárás külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi - simán átalakíthatok a megfelelő 17a(észterezett)-hidroxi-20-oxo-pregnán-származékká. Hasonló célra eddig csak a 17a-etinil-17/?-hidroxi-gonánok egyes szervetlen savakkal képezett észtereit tudták alkalmazni, így a 2 140 201 és 2 230 286 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban 17œ-etinil-! 7/9-szulíitészterek, a 174 982 sz. magyar szabadalmi leírásban nitrátészíerek ilyen célra való alkalmazását ismertették. Ezekkel szemben azonban a találmány szerinti eljárással előállítható 17/?-trifiuoracetoxi- 17a-etinil-szteroidok lényegesen előnyösebbek; egyrészt könnyebben és egyszerűbben állíthatók elő. másrészt lehetővé teszik az előállított i7/?-trifíuoracetoxi -17a-etínílszteroidok előnyös in sitii továbbreagáltatását a (érméknek a reakcióelegybcl való elkülönítése nélkül (ami a szerveden észterek esetében nem megy), mindamellett lényegesen jobb hozammal szolgáltatják a kívánt 17a-(észterezett)hidroxi-20-oxo-szteroidokat. A 17a-elinil-i7/?-hidroxi-gonánok (I) általános képletű 17-trifluorecetsavas észtereit a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 17a-etinil-17/?-hidroxi-gonán-vegyületet - ahol ií! és R2 és a szaggatott vonal jelentése a fentivel egyező ~ vízmentes közegben savmegkütőszer jelenlétében legalább ekvírnoláris mennyiségben trifiuorecetsavhidriddel reagáltatunk. Savmegkötőszerként előnyösen valamely tercier amint, például piridint, trietil-amint, N-metil-morfoünt és/vagy egyéb bázisos jeilegü anyagot, például dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot alkalmazhatunk. A reakciót — 50 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0 “C és +5 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Oldószerként előnyösen magát a savmegkötőszert, például a piridint, dimetilformamidot vagy hexametü-foszforsavtriamidot használjuk; a szükséghez képest azonban hígíthatjuk a reakcióelegyet valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerrel, például kloroformmal, tetrahidrofuránnal, dioxánnal, acetonnal is. A kiindulási anyagként felhasználható (11) általános képletű 17-etinil-17-hidroxi-gonán-származékok - ahol R' és R2 jelentése megegyezik a fentiekkel - akár szterinek (például koleszterin, szitoszterin, szigmaszterin) oldalláncának lebontása útján, akár totálszintézissel kapott 17-oxosztcroidok etinüezése útján, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. Bár a 17a-etinil-l 7/ï-hidroxi-szteroidok 17-es helyzetű hidroxilcsoportja szlérikusan gátolt és így észterezése általában nehezen vagy egyáltalában iem valósítható meg, meglepő módon trifluorecetsavanhídriddel a reakció 0 3C körüli hőmérsékleten a savanhidrid igen kis feleslegével is néhány perc alatt lejátszódik. Az irodalom szerint a trifiuorecetsavas észterek lúgos hidrolízisre igen érzékenyek és ezért vizes közegből való izolálásuk vagy a vizes termék szárítása során bomlást szenvednek [Advances in Carbohydrate Chemistry 16, 60-61 (1961); Chemical Reviews 55, 816-17 ( i 955)], ezzel szemben meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállítható új 17a-etinil-17/?-trifluoracetoxi-gonánok viszonylag stabil vegyületek. Stabilitásukat mutatja az a tény is, hogy amennyiben előállításuk során vízzel elegyedő bázist, például piridint vagy dimedlformamidot alkalmazunk, úgy a reakcióelegyet előnyösen és a termék bomlásának veszélye nélkül dolgozhatjuk fel vízre öntés és a kivált 17- trifluoracetát-észternek a vizes közegből való kiszűrése és megszárítása útján. A találmány szerint előállítható új vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók kiindulási anyagként a kortikoid hatással rendelkező pregnánvázas vegyületek, mint a Reichstein-S-vegyület s ezen keresztül a hidrokortizon. prednizolon és triamcinolon-acetonid, valamint a gesztagén hatású I7a-hidroxi-progeszteron-kapronát előállítására, minthogy a 17-helyzetű triltuoracetát-csoport igen elő5 IC 15 20 25 20 15 10 45 50 55 60 65 2
