185764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam- 3-karbonsav-1-oxid-észterekből
1 185 764 2 do-penam-3 a-karbonsav-1 ß-oxid-acetonos szóivá tot (=35 g nem-szolvatált anyag), 26 g (130 mmól) benzofenon-hidrazont és 4,8 ml 1 vegyes %-os diklórmetános jódoldatot (=0,193 mmól jód) 280 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz keverés közben, 3-6,5 °C-on, 15 perc alatt 25 ml 37,7 súly %-os ecetsavas perecetsav-oldatot (= 140 mmól perecetsav) adunk. A reakcióelegyet további 30 percig 5 °C-on keverjük, majd az oldatot 2 x 400 ml vízzel, 300 ml 2,5 vegyes %-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, és ismét 300 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat részletenként 100-100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd az oldatot csökentett nyomáson habszerű maradékká bepároljuk. A habszerű maradékot 50 ml 80 térfogat %-os vizes etanolból kristályosítjuk. A kristályos szilárd anyagot leszűrjük, 25 ml 75 térfogat %-os vizes etanollal mossuk, és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 12,9 g (99,5%) 2,2-dimetil-6 ß-fenilacetamido-penam-3 a-karbonsav-1 ß-oxid-difenilmetilésztert kapunk; op.: 121-123 'C. 31. példa 3-Metil- 7 $-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbomav-difenilmetilészter előállítása 163,8 g (0,3 mól) hidratált és átkristályosított 2,2-dimetil-6 ß-fenoxiacetamido-penam-3 akarbonsav-1 ß-oxid-difenilmetil6szter (víztartalom: 2,4%; száraz súly: 159,8 g) 990 ml dioxánnal készített oldatát frakcionáló feltét alkalmazásával desztilláljuk, és a vizet dioxán-víz azeotrop elegy formájában eltávolítjuk. A kapott oldatot kissé lehűtjük, és az oldathoz 2,4 ml (0,03 mól) piridint és 6,78 g (0,03 mól) 2,2,2-triklóretil-dihidrogén-foszfátot adunk. Az elegyet további 12 órán át forraljuk; eközben a dioxán-víz azeotrop elegyet eltávolítjuk, és az eltávolított oldószert időről időre friss, vízmentes dioxán beadagolásával pótoljuk. A barna színű oldatot lehűtjük, és három egyenlő részletre osztjuk. Az egyes oldatrészleteket „A”-val, „B”-vel és „C”-vel jelöljük. Az egyes oldatrészleteket a következőképpen kezeljük: Az „A” oldatrészletet vákuumban, 50 °C-on gyors ütemben bepároljuk, és a 88 g súlyú szirupszerű maradékot 300 ml 50 °C-os l-butanolban oldjuk. A kapott halványbarna oldatból gyors ütemben kristályok válnak ki. A szuszpenzióból vákuumban, 50 °C-on körülbelül 100 ml oldószert lepárolunk, a maradékot körülbelül 95 °C-ra melegítjük (ekkor a szilárd anyag csaknem teljes mértékben feloldódik), majd az elegyet lassan 15 °C-ra hűtjük. Az utóbbi átkristályosítási lépés során kivált tűkristályokat leszűrjük, 150 ml 1-butanollal mossuk, vákuumban leszívatjuk, majd 18 órán át vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 44,75 g (87,0%) 3-metil-7 ß-fenoxiacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk; [a]^3 = +28,9° (c = 1,0%, kloroformban). A „B” oldatrészletet a fent ismertetett módon kezeljük, azzal a különbséggel, hogy a 95 °C-ra történő melegítést elhagyjuk. 45,10 g (87,7%) terméket kapunk; [a]^3 = +29,0° (c = 1,0%, kloroformban). A „C” oldatrészletet körülbelül 70 °C-on, körülbelül 12,5 Hgmm nyomáson körülbelül 90 g végsúlyra bepároljuk, és a maradékot 1 órán át 80 °C-on tartjuk. A megszilárdult anyagot 200 ml diklórmetánban oldjuk, és az oldatot vákuumban körülbelül 85 g végsúlyra bepároljuk. Ezután a terméket az „A” oldatrészlet kezelésénél ismertetett módon kristályosítjuk és átkristályosítjuk. 44,74 g (87,0%) terméket kapunk; [a]^3 = +28,9° (c = 1,0%, kloroformban). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 100 mmól 2,2-dimetil-6 ß-fenoxiacetamidopenam-3 a-karbonsav-1 ß-oxid, 27 g (138 mmól) benzofenon-hidrazon, 5,0 ml 1 vegyes %-os kloroformos jódoldat (= 0,197 mmól jód), és 5,8 ml acetont tartalmazó 90 ml kloroform elegyét keverés közben 0 °C-ra hűtjük. Az elegybe lassú ütemben, keverés közben, 0 °C és + 5 °C közötti hőmérsékleten 25 ml 38 súly %-os ecetsavas perecetsav-oldatot (= 142 mmól perecetsav) adagolunk, majd az oldat maradékát 10 ml kloroformmal bemossuk a lombikba. A reakcióelegyet további 45 percig keverjük, majd 2 x 200 ml vízzel, 150 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal (nátriumhidrogénkarbonáttartalom: 3,75 g), végül 150 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékokat részletenként 50-50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a gumiszerű maradékot 260 ml 2-propanolból kristályosítjuk. A kapott szuszpenziót - 5 °C-ra hütjük, a kristályokat leszűrjük, 100 ml -5 °C-os 2-propanollal mossuk, és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 50,5 g (94,8%) 2,2-dimetil-6 ß-fenoxiacetamido-penam-3 a-karbonsav-1 ß-oxid-difenilmetilésztert kapunk; op.: 149 °C, [a]D = + 162°. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a III. általános képletü 7 ß-acil-amido- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavészterek előállítására, ahol R1 aril- vagy ariloxi-alkanoilamidocsoportot, előnyösen fenil- vagy fenoxi-(rövidszénláncú)-alkil-karbonilamido-csoportot és R adott esetben helyettesített alkil- vagy aralkil-csoportot előnyösen rövidszén láncú alkil- vagy halogénalkil-, rövidszénláncú aralkil-csoportot, vagy a fenilgyűrűn adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, nitro-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot jelent, a IV általános képletű 6 ß-acilamido-penam-3-karbonsav-l-oxid-észterekből, ahol R,a jelentése azonos R1 jelentésével és R’ jelentése azonos R jelentésével, foszforsavas katalizátor és legalább 4 pKb értékű szerves amin-bázis jelenlétében való átrendezés útján, azzal jellemezve, hogy katalizátorként egy mono-O-szubsztituált-ortofoszforsavat, ahol a szubsztituens adott esetben helyettesített alkil- vagy karbociklusos arilcsoport, előnyösen rövidszénláncú halogénalkil, fenil- vagy naftil-csoport, vagy nitro-, rövidszénláncú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 85 10
