185725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 185 725 2 II. Táblázat Fémsó A fémsó mennyisége, (g) A (II) általános képletű vegyület hozama Bázikus magnézium-karbonát 2,91 2,23 g (65,0%) Nátrium-hidrogén-karbonát 2,52 2,40 g (70,0%) Lítium-acetát 1,30 2,50 g (72,9%) 4. példa 2-(4'-Metoxi-fenil)-3-propioniloxi-2,3-dihidro-l,5- benzotiazepin-4(5H)-on [(II) általános képletű vegyület, ahol R = propilcsoport] A) módszer 3,19 g 2-hidroxi-3-(2,-amino-fenil-nierkapto)-3-(4''metoxi-fenil)-propionsavat [(IV) általános képletű vegyület] és 0,79 g piridint feloldunk 5 ml dimetil-formamidban, és az oldatot félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzácsepegtetünk 2,60 g propionsavanhidridet, és a reakcióelegyet további másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 200 ml jeges vízre öntjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon a cím szerinti (II) általános képletű vegyülethez jutunk, hozam: 3,19 g (89,4 %), op.: 155-156 °C. B) módszer 3,19 g 2-hidroxi-3-(2,-amino-fenil-merkapto)-3-(4"metoxi-fenil)-propionsavat feloldunk 30 ml 1,3-dimetil- 2-imidazolídinonban, és hozzáadunk 0,74 g lítium-karbonátot. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 2,86 g propionsav-anhidridet, és az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 800 ml jeges vízre öntjük, és a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 3,29 g (hozam: 92,2 %) cím szerinti (II) általános képletű vegyülethez jutunk, op.: 155— 156 °C. 5 5. példa 2-(4,-Metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-(N,N-dimetil-amino-etil)- 2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on [(I) általános képletű vegyület] A) módszer 1,0 g 2-(4'-metoxi-fenil)-3-acetoxi-2,3-dihidro-l,5- benzotiazepin-4(5H)-ont [(II) általános képletű vegyület] és 0,5 g oszlop-kromatográfiás célokra alkalmas, a kereskedelmi minőségű Wako gel C-200 jelű szilikagclnek 8 órán át nitrogén-atmoszférában 300 °C-on való kalcinálása útján előállított szilikagélt hozzáadunk 10 ml dimetil-szulfoxidhoz, majd az elegyhez 0,14 g 60 súly%-os nátrium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 0,75 g N,N-dimetil-amino-etil-klorid 50 súly%-os, dietil-éterrel készült oldatát, és a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután ecetsawal sem- 20 legesítjük, és a szilikagélt kiszűrjük. A szűrlethez benzolt adunk, és a benzolos elegyet vízzel mossuk, megszárítjuk és a benzolt ledesztilláljuk. A maradékként kapott 1,20 g súlyú szilárd anyagot feloldjuk diizopropil-éterben, az oldatian részeket kiszűrjük és a szűrletet szobahőmér- 25 sékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, ily módon 0,92 g (hozam: 76,2 %) cím szerinti (I) általános képletű vegyületet kapunk, op.: 134— 135 °C. E termék sósavas sója 187-188 °C-on olvad. Ha a fenti kísérletet úgy ismételjük meg, hogy szárí- 3Q tott szilikagél helyett a kereskedelemben kapható minőségű szilikagélt használjuk, továbbá 0,16 g nátriumhidridet használunk, akkor 67,9 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti (I) általános képletű vegyületet. B) módszer Mindenben a fenti A) módszerben leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy szilikagél helyett 0,5 g, 40 200 mesh szemcseméretű, oszlop-kromatográfiás célokra alkalmas alumínium-oxidot használunk (amelyet úgy állítunk elő, hogy a kereskedelemben kapható alumínium-oxidot 8 órán át nitrogén-atmoszférában, 300 °C hőmérsékleten tartjuk), ily módon 0,87 g (hozam: 45 72,1 %) cím szerinti (I) általános képletű vegyületet kapunk. Ha az előző bekezdésben leírt kísérletet úgy végezzük, hogy szárított alumínium-oxid helyett a kereskedelemben kapható minőségű alumínium-oxidot használjuk, 50 és 0,18 g nátrium-hidridet használunk, akkor 57,1 %-os termeléssel kapjuk a cím szerinti (I) általános képletű vegyületet. 55 C) módszer Mindenben a fenti A) módszerben leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy dimetil-szulfoxid helyett az alábbi, III. táblázatban megadott aprotikus, poláros 50 oldószereket használjuk, és a reakció időtartama: 20 óra. A cím szerinti (I) általános képletű vegyület hozamát a III. táblázatban adjuk meg. 8
