185725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 185 725 szénláncú alkánsav halogenidjének 1—1,5 egyenértéknyi mennyiségét használjuk, akkor csak az (V) általános képletü köztitermékhez jutunk. Az (V) általános képletű köztiterméket könnyen gyűrűbe zárhatjuk, és így előállíthatjuk a kívánt (II) általános képletű vegyületet oly módon, hogy az (V) általános képletű köztiterméket a savanhidrid 1 —1,5 egyenértéknyi mennyiségével kezeljük (b) eljárás). Egy másik módszer, a c) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely acilezőszerrel acilezünk, majd az így kapott (VII) általános képletű köztiterméket valamely aminnal dezacilezzük, amint ezt a C-reakcióegyenlet szemlélteti. A C-reakcióegyenletben szereplő általános képletekben Ar és R jelentése a fenti. A (IV) általános képletű vegyület acilezését általában valamely alkalmas oldószerben, mint például toluólban, xilolban vagy etil-benzolban végezzük, az említett rövidszénláncú alkánsav anlüdridjének 3 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségével, 100 °C és 150°C közötti hőmérséldeten, és előnyösen 110°C és 140 °C közötti hőmérsékleten. Ilyen körülmények között a reakció néhány óra alatt, előnyösen 2—3 óra alatt lejátszódik. Ha a savanhidridet fölöslegben használjuk, akkor oldószerként is alkalmazhatjuk, tehát ilyenkor nem használunk más oldószert. Ha a savanhidridet 3 egyenértéknyinél kisebb mennyiségben használjuk, vagy pedig a rövidszénláncú alkilezőszer halogenidjének 2 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségét használjuk acilezőszerként, vagy pedig, ha a reakciót 100 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, akkor (VI) általános képletű köztitermékhez jutunk, és adott esetben egy olyan vegyülethez, amelyben csak a 2’-helyzetben lévő aminocsoport acíleződött, de a gyűrűzárás nem ment végbe. A (VI) általános képletű köztiterméket úgy zárhatjuk gyűrűbe és állíthatjuk elő a (VII) általános képletű köztiterméket, hogy a (VI) általános képletű köztiterméket valamely rövidszénláncú alkánsav anhidridjének 1 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségével kezeljük, 110 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten. A (VII) általános képletű köztiterméket könnyen dezacilezhetjük, és így a (II) általános képletű vegyülethez juthatunk oly módon, hogy a (VII) általános képletű vegyületet valamely alkalmas oldószerben, valamely aminnal kezeljük, amikoris csak az 5-ös helyzetben lévő nitrogénatomon jelenlévő acilcsoport hasad le szelektív módon. A fenti dezacilezési reakcióhoz aminként használhatunk például ammóniát, hidrazint, alifás primer arninokat (például metil-amint, etil-amint, n-butil-amint), aromás primer aminokat (például anilint, toluidint), alifás szekunder aminokat (például dimetil-amint, dietil-amint, di-n-propil-amint, di-n-butil-anünt), gyűrűs aminokat (például morfolint, pirrolt, imidazolt) és más, hasonlókat, ezek közül előnyösek az alifás szekunder aminok, mint például a dimetil-amin és dietil-amin. Az ilyen aminokat a (VII) általános képletű vegyületre számítva egyenértéknyi mennyiségben vagy ennél nagyobb menynyiségben használjuk. A dezacilezést sokféle oldószerben elvégezhetjük, feltéve, hogy az oldószer nem gyakorol nemkívánatos hatást a dezacilezési reakcióra, alkalmas ilyen oldószerek például a kloroform, benzol, toluol, xilol, N,N-dimetilformamid és más, hasonlók. E dezacilezési reakcióban a (VII) általános képletű köztiterméket kvantitatív termeléssel alakíthatjuk át a kívánt (II) általános képletű vegyületté. A fenti B-reakcióegyenlettel és C-reakcíóegyeniettel szemléltetett módszerekkel előállított (II) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk az A-reakcióegyenlettel szemléltetett, a (III) általános képletű vegyületekkel lefolytatott kondenzációs reakcióhoz úgy is, hogy a (II) általános képletű vegyületeket először elkülönítjük, vagy pedig úgy, hogy nem különítjük el őket az előállításukra használt reakcióelegyből. így a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a B-reakcióegyenlettel vagy C-reakcióegyenlettel szemléltetett reakciót, majd az A-reakcióegyenlette! szemléltetett reakciót folyamatosan, ugyanabban a reakcióelegyben végezzük el. A fenti, B-reakcióegyenlettel szemléltetett reakcióhoz használt (IV) általános képletű kiindulási vegyületek ugyancsak ismertek (lásd 9383/1970. számú japán szabadalmi leírást), vagy pedig az ott leírt eljárással előállíthatok. Vagyis, a (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű 2- amino-tiofenolt és valamely (X) általános képletű glicidsav-észtert a D-reakcióegyeniettel szemléltetett módon reagáltatunk. A D-reakcióegyenletben szereplő általános képletekben Ar jelentése a fenti, és R3 jelentése valamely észteresítő csoport. Ezt a reakciót általában valamely alkalmas oldószerben, mint például toluolban, xilolban vagy etil-benzolban, 100 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, 5—20 óra alatt végezzük, majd az így kapott (IX) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon, például valamely savval (például sósavval, kénsavval) vagy valamely bázissal (például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal) kezelve elhidrolizáljuk. A (IV) általános képletű vegyületekben a 2-es és 3-as helyzetben két aszimmetriacentrum van, és így treo- és eritro-izomerjeik formájában fordulhatnak elő. A fenti, D-reakcióegyenlettel szemléltetett reakcióban a (IV) általános képletű vegyületek treo-izomeijei keletkeznek. E treo-izomereknek további két, optikailag aktív izomerjük van, a d-izomerek és az 1-izomerek, a reakcióban általában ezen izomerek racém keveréke (dl-forma) keletkezik. Az (I) általános képletű végtermékeknek ugyancsak vannak optikailag aktív formáik, és az (1) általános képletű vegyületek d-izomerjei nagyobb farmakológiai hatásuk révén különösen előnyösek. Habár egy (I) általános képletű vegyület racém keverékét is rezolválhatjuk, és így előállíthatjuk az optikailag aktív izomereket, az optikai rezolválást előnyösen a (IV) általános képletű vegyületen végezzük el, ugyanis a kívánt, optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk az optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületből, mivel a fenti, B-reakcióegyenlettel és C-reakcióegyenlettel szemléltetett acilezési és gyűrűzárási reakciólépésekben, valamint az A-reakcióegyenlettel szemléltetett N-alkilezési lépésben nem játszódik le racemizáció. Azt találtuk, hogy a (IV) általános képletű,vegyületeket előnyösen rezolválhatjuk a-fenil-etil-amin segítségével az alábbiak szerint: A (IV) általános képletű vegyület racém keverékét 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
