185725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
optikailag aktív a-fenil-etil-amiu, vagyis d-a-fenil-etilamin vagy 1 -a-feriil-etil-amin 1 —1,2 egyenértéknyi menynyiségével reagáltatjuk valamely alkalmas oldószerben, és az így keletkező két diasztereomer sót oldhatósági különbségük alapján szétválaszthatjuk. Ha a sóképzéshez d-a-fenil-etil-ainint használunk, akkor a (IV) általános képletű vegyület d-izomerjének sóját kapjuk, mint rosz; szül oldódó sót, ha viszont 1-cr-fenil-etil-amint. hasznalünk, akkor a (IV) általános képletű vegyület 1-izomerjének sóját kapjuk, mint rosszul oldódó sót. Az optikai rezolváláshoz oldószerként használhatunk például vizet, valamely hidrofil szerves oldószert (például metanolt, etanolt, acetont), víz és valamely hidrofil szerves oldószer elegyét, továbbá valamely hidrofób szerves oldószert (például benzolt, etil-acetátot), ezen oldószerek közül gazdasági és ipari szempontból különösen előnyös a víz, mivel a két diasztereomer só vízoldékonysága nagyobb különbséget mutat, mint más oldószerekben való oldékonysága, továbbá a rosszabbul oldódó diasztereomer só oldhatósága vízben kisebb, mint más oldószerekben. Az így előállított, rosszul oldódó diasztereomer sót önmagában ismert módon, kicsapással különíthetjük el a reakcióelegyből, például úgy, hogy a reakcióelegyet lehűtjük vagy betöményítjük, és ezután hűtjük, vagy pedig úgy, hogy egy adott oldószer részarányát változtatjuk, például egy vagy több további oldószert adunk a reakcióelegyhez. Ezután a kicsapott sót önmagában ismert szilárd-folyadék elválasztási módszerekkel különíthetjük el, például szűréssel, dekantálással és más, hasonló módszerekkel. Az így elkülönített, rosszul oldódó diasztereomer só optikai tisztasága magas, általában 95 %-os vagy ennél magasabb, és valamely alkalmas oldó-' szerből (például vízből, vizes alkoholból vagy etil-acetátból) átkristályosítva optikailag tiszta diasztereomer sót kapunk. Az így kapott, optikailag aktív, rosszul oldódó diasztereomer sót önmagában ismert hidrolitikus módszerekkel könnyen átalakíthatjuk a megfelelő szabad savvá, például úgy, hogy a rosszul oldódó sót vízben melegen feloldjuk, az oldathoz hozzáadunk valamely ásványi savat (például sósavat), és a kivált kristályos anyagot kiszűrjük. Emellett, amint ezt a fentiekben említettük, ha dvagy 1-a-fenil-etil-amint használunk, akkor a (IV) általános képletű vegyületnek vagy a d-izomerjét, vagy az 1- izomerjét kapjuk, rosszul oldódó só formájában. Ennek megfelelően, a rosszul oldódó só elkülönítése után, a másik, jobban oldódó izomer só, vagyis a d-a-fenil-etilamin esetében a (IV) általános képletű vegyület 1-izomé rjének sója, illetve az 1-a-fenil-etil-amin esetében a (IV) általános képletű vegyület d-izomerjének sója az anyalúgban marad. Az anyalúgból is elkülöníthetjük az optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet oly módon, hogy az oldható, optikailag aktív diasztereomer sőt tartalmazó anyalúghoz ásványi savat (például sósavat) adunk, és a kivált kristályokat kiszűrjük, ezúton a kívánt, optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet szabad sav formájában különíthetjük el. A fent leírt optikai rczolválási eljárásban használt, optikailag aktív a-fenil-etil-amint majdnem teljes menynyiségében visszanyerhetjük a (IV) általános képletű, optikailag aktív vegyület kiszűrése után. Ezt önmagában ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy az optikailag aktív (IV) általános képletű vegyület kiszűrése után kapott savas szűrletet valamely bázissal, mint például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk, az oldatot valamely hidrofób szerves oldószerrel, mint például benzollal, etil-acetáttal vagy dietil-éterrel kirázzuk, és a szerves részről az oldószert le desztilláljuk. A fenti B-reakcióegyenlettel és C-reakcióegyenlettel szemléltetett aciiezési és gyűrűzárási reakciókban kiindulási anyagként előnyösen optikailag aktív (IV) általános képletű vegyületet használunk, de felhasználhatjuk a kiindulási (IV) általános képletű vegyületnek az optikailag aktív aí-fenil-etil-aminnal készült, optikailag aktív diasztereomer sóját is, anélkül, hogy e sóból felszabadítanánk a savat. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. 1. példa a) lépés 2 - Hidroxi - 3 - (21 - amino - fenil - merkapto) - 3 - (4” - metoxi-fenii) propionsav [(IV) általános képletű vegyület, treo-forma] 14,38 g 2-amino-tiofenolt és 20,80 g 3-(4'-metoxifenil)-glicidsav-metil-észtert feloldunk 100 ml toluolban, és az oldatot nitrogén-atmoszférában 6 órán át forraljuk. Utána az oldószert le desztilláljuk, és a maradékhoz etanolt adva felmelegítjük. Lehűtés után a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 27,31 g (hozam: 82%) treo-2-hidroxi-3-(2’amino - fenil - merkapto) - 3 - (4” - metoxi - fenil) - propionsav-metil-észtert kapunk, op.: 92-93 °C. IC,65 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket hozzáadunk 80 ml 5 %-os, vizes nátriumhidroxid-oldathoz, és az elegyet félórán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Utána szobahőmérsékletre hütjük, majd sósavval semlegesítjük. A kivált kristályos anyagot kiszű/jük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon a cím szerinti (IV) általános képletű vegyület treo-formájának rácéin elegy éhez jutunk. Hozam: 15.63 g, 98%, op.. 169-172 °C. b) lépés A (IV) általános képletű vegyület optikai rezolválása Az a) lépésben leírt módon kapott (IV) általános képletű vegyület treo-fomiájának racém elegyét (6,38 g) és 2,58 g d-a-fenil-etil-amint melegen feloldunk 100 ml vízben, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük A kivált kristályos anyagot kiszűrjük és 60 ml vízből átkristályosítjuk. Ily módon a (IV) általános képletű vegyület treo-formája d-izomerjének d-a-fenil-etil-aminnal képzett, optikailag tiszta sójához jutunk. Hozam: 3,95 g, op.: 157-158 °C, fa],/ = + 376° (c = 0,511, etano1). Mindenben a fent leírt módon eljárva, de víz helyett az alábbi, I. táblázatban megadott oldószereket használva, az I. táblázatban megadott eredményeket kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
