185725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 185 725 2 vegyületet alkálifém-sóvá alakítjuk. Ezután az elegyhez hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyületet. A (III) általános képletű vegyületet hozzáadhatjuk a reakeióelegyhez a (II) általános képletű vegyület alkálifém-sójának kialakítása előtt is. A reakcióhoz a (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyületre számított 1—3 mólnyi mennyiségben használjuk. A reakciót általában 5 °C és 60 °C közötti, előnyösen 15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakció hőmérséklete az oldószer jellegétől és a (III) általános képletű vegyülettől függően változhat, és időtartama körülbelül 1 óra és 24 óra között van, előnyösen 3 óra és 10 óra között. / A fenti reakcióhoz használhatjuk bármelyik, a kereskedelemben beszerezhető szilikagél- vagy alumíniumoxid-készítményt, de előnyösen kalcinálás (hevítés) útján dehidratált (vízmentesített) ilyen anyagokat használunk. A szilikagél és alumínium-oxid mennyisége nem döntő jelentőségű, de általában a (II) általános képletű vegyület súlyára számítva 0,01 súlyrész és 2 súlyrész közötti mennyiségben alkalmazzuk. A szilikagél és alumínium-oxid szemcsemérete szintén nem döntő jelentőségű, használhatunk bármely, az oszlop-kromatográfiás eljárásokhoz alkalmazható szilikagélt vagy alumíniumoxidot. Aprotikus, poláros oldószerként használhatunk például dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, N,N-dimetil-formamidot, N,N-dimet.il-acetamidot, l,3-dimetil-2-imidazolidinont, N-metil-pirrolidont, hexametil-foszforsav-triamidot és más, hasonlókat, ezek közül különösen előnyös oldószer a dimetil-szulfoxid. . Az így előállított (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből, például úgy, hogy a reakcióelegyet semlegesítjük, az oldatlan részeket (például szilikagélt, alumíniumoxidot és más, hasonlókat) kiszűrjük, a szűrlethez hozzáadunk valamely nem-poláros oldószert, majd az elegyet szükség esetén vízzel mosva és megszárítva az oldószert ledesztilláljuk és a terméket kristályosítjuk. Ezzel az eljárással a kívánt (I) általános képletű vegyületeket magas termeléssel (például 70—80 %-os termeléssel) és nagy tisztaságban állíthatjuk elő. A kiindulási (II) általános képletű 1,5-benzotiazepinszármazékokat az a), illetve b) eljárással úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű 2-hidroxi-3-(2'-amino-fenilmerkapto)-3-alkoxifenil-propionsav-származékot valamely acilezőszerrel reagáltatjuk. amint ezt a B-reakcióegyenlet szemlélteti. A reakcióegyenletekben szereplő általános képletekben Ar és R jelentése a fenti. E reakciót úgy hajtjuk végre, hogy először a (IV) általános képletű vegyületből valamely bázissal, mint például valamely piridin-származékkal, tercier-aminnal, alkálifémmel vagy alkáli-földfémmel előállítjuk e vegyület sóját [(IV') általános képlet], majd ezután reagáltatjuk valamely alkalmas oldószerben az acilezőszerrel. Bázisként erre a célra használhatunk például piridinszármazékokat (például piridint, a-pikolint, (3-pikolint, 7-pikolint, halogénatommal helyettesített piridin-szánnazékot, kinolint, izokinolint), tercier-amin okát (például trimetil-amint, trietil-amint), alkálifémek (lítium, nátrium vagy kálium) karbonátjait, hidrogén-karbonátjait vagy szerves savakkal képzett sóit (például acetátjait), .valamint alkáli-földfémek (például magnézium) karbonátjait, hidrogén-karbonátjait vagy szerves savakkal képzett sóit (például acetátjait), e bázisok közül különösen előnyösek a piridin és a lítium-származékok. A bázist ■ a (IV) általános képletű vegyület mennyiségére számítva 0,2 egyenértéknyi és 3 egyenértéknyi közötti mennyiségben alkalmazzuk, mégpedig az alkálifémek és alkáliföldfémek vegyületeit előnyösen 0,5 egyenértéknyi és 2 egyenértéknyi közötti mennyiségben, míg a piridinszármazékokat és a tercier-aminokat 1 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. Acilezőszerként használhatjuk például valamely 2—4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkánsav anhidridjét (például ecetsav-anhidridet, propionsav-anhidridet, vajsav-anhidridet), vagy ezen rövidszénláncú alkánsavak halogenidjeit (például acetil-kloridot, acetil-bromidot, propionil-kloridot), az acilezőszert a (IV) általános képletű, illetve (IV7) általános képletű vegyület mennyiségére számítva 1 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhoz számos oldószert használhatunk, feltéve, hogy az oldószer nem gyakorol nemkívánatos hatást a reakcióra, alkalmas oldószerek például a benzol, kloroform, etil-acetát, N,N-dimetil-formamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon és más, hasonlók. Ha bázisként valamely piridin-származékot vagy tercier-amint használunk, akkor ezeket oldószerként is alkalmazhatjuk. A B-reakcióegyenlettel szemléltetett reakció az acilezőszer jellegétől és mennyiségétől függően többféleképpen játszódhat le. Ha acilezőszerként valamely rövidszénláncú alkánsav anhidridjének a (IV) általános képletű. illetve (IV') általános képletű vegyület mennyiségére számított két egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségét, általában 2—2,5 egyenértéknyi mennyiségét használjuk, akkor a (IV') általános képletű vegyületből kiindulva közvetlenül a kívánt (II) általános képlethez jutunk, vagyis a 2-es helyzetben lévő hidroxilcsoport acilezése és a gyűrűzárási reakció egyetlen lépésben lejátszódik (a) eljárás). Ilyen esetekben a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületet feloldjuk valamely oldószerben, hozzáadjuk a bázist, ezáltal a (IV) általános képletű vegyületet a (IV*) általános képletű sóvá alakítjuk, majd hozzáadjuk a rövidszénláncú alkánsav anhidridjének 2 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségét, általában 2—2,5 egyenértéknyi mennyiségét a (IV) általános képletű vagy (IV') általános képletű vegyülethez, majd a reakciót 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, néhány óra alatt, általában 2—3 óra alatt folytatjuk le. Ennek során először az anhidrid I egyenértéknyi mennyisége megacilezi a (IV') általános képletű vegyületet, és így (V) általános képletű köztitennék keletkezik, majd a fölös savanhidrid ezt az (V) általános képletű köztiterméket gyűrűbe zárja, de ez az acilezési és gyűrűzárási lépés nagyjából egyidejűleg, rövid idő alatt, például 2—3 óra alatt játszódik le, és ezáltal a kívánt (Ií) általános képletű vegyületet magas termeléssel, például 70 %-os vagy ennél magasabb termeléssel kapjuk. Ha acilezőszerként valamely rövidszénláncú alkánsav anhidridjének 2 egyenértéknyinél kisebb (például 1-1,5 egyenértéknyi) mennyiségét használjuk, akkor a reakció, legalábbis részben nem teljesen játszódik le, vagyis az (V) általános képletű köztitermék, legalábbis részben nem zárul gyűrűvé, és a reakció termékeként az (V) általános képletű köztitermék és a (II) általános képletű vegyület keverékét kapjuk. Emellett, ha acilezőszerként a rövid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
