185725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 185 725 2 R { + Z-Y-N------». NsRi (in) (iv) rövidszénláncú alkánsav anhidridjének 1 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségével reagáltatják, vagy c) a kiindulási (IV) általános képletű 2-hidroxi-3-(2- amino-fenilmerkapto)-3-fenil-propionsavat szabad sav formájában reagáltatják a rövidszénláncú alkánsav anhidridjének vagy halogenidjének 3 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségével, majd az így kapott (VII) általános képletű vegyületet valamely aminnal dezacilezik, majd az a), b) vagy c) eljárással kapott (II) általános képletű vegyületet, adott esetben in situ, vagy valamely sója alakjában továbbreagáltatják a (III) általános képletű vegyülettel. A találmány tárgya új eljárás kitűnő koronária-értágító és pszichoneurotikus (idegrendszeri) hatású 1,5- benzotiazepin-származékokelőállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol Különösen előnyös a jelen találmány szerinti azon 1,5-benzotiazepin-származék, ahol az (I) általános képletben Ar jelentése p-metoxi-fenilcsoport, 5 R jelentése metilcsoport, Y jelentése etiléncsoport, és R1 és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, e vegyület kitűnő koronária értágító hatást mutat, és 10 különösen jól használható, mint kalcium-antagonista koronária-értágító. A 43 785/1971. számú japán nyilvánosságra hozatali irat szerint a 2-(4,-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-(2-dimeti]amino - etil) - 2,3 - dihidro - 1,5 - benzotiazepin - 4 - 15 (5H)-on-t úgy állítják elő, hogy 2-hidroxi-3-(2-aminofenil-tio)-3-(4''-metoxi-fenil)-propionsavat gyűrűzárásnak vetnek alá, a keletkezett 2-(4'-metoxi-fenil)-3-hidroxi- 2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4-(5H)-on-t 0-acetilezik, majd a keletkezett 0-acetilezett vegyületet 2-dimetil- 20 amino-etil-halogeniddel reagáltatják, illetve a fenti benzotiazepint dimetilamino-etil-halogeniddel reagáltatják, majd ezt követően 0-acilezik. Az eddigi irodalmi források azonban nem ismertetnek olyan reakciót, melynek során a gyűrűzárást és 0-acilezést egyidőben végzik. 25 Kísérleteink során meglepő módon úgy találtuk, hogy, ha a 2-hidroxi-3-(2'-amino-fenil-tio)-3-(4"-alkoxi-fenU)propionsavat ecetsavanhidriddel kezeljük, a kívánt 2-(4- alkoxi - fenil) - 3 - acetoxi - 2,3 - dihidro - 1,5 - benzotiazepin-4-(5H)-on jobb kitermeléssel nyerhető, mint 30 az ismert eljárások szerint, ezenkívül a gyűrűzárás és 0-acilezés egy lépésben végezhető. Azt találtuk továbbá, hogy ha a fenti benzotiazepin N-alkilezését szilikagél vagy alumínium-óxid jelenlétében végezzük, az N-alkilezés is jobb kitermelést ad, mint az eddig ismert eljárások. 35 A jelen találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 1,5-benzotiazepin-származékot, mégpedig előnyösen ennek valamely, az 5-ös helyzetű nitrogénatomon valamely alkálifémmel képzett sóját valamely 40 (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amint ezt az A-reakcióegyenlet szemlélteti. A reakcióegyenletben szereplő (II) és (III) általános képletben Ar, R, R1 és R2, valamint Y jelentése a fenti, és 45 Z jelentése halogénatom, mint például klór- vagy brómatom. Ar jelentése rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R1 és R2 jelentése egyaránt rövidszénláncú alkilcsoport, és Y jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására. A jelen leírásban a „rövidszénláncú alkoxiesoport” kifejezés 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot jelent, ilyenek például a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szekunder-butoxi- és tercier-butoxicsoport. A „rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy tercier-butilcsoportot. A „rövidszénláncú alkiléncsoport” kifejezés 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsopórtot jelent, például metilén-, etilén-, propilénvagy butiléncsoportot. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint e kondenzációs reakciót, vagyis az A- reakcióegyenlettel szemléltetett N-alkilezési reakciót 50 általában valamely aprotikus, poláros oldószerben, előnyösen szilikagél és/vagy alumínium-oxid jelenlétében végezzük. A (II) általános képletű vegyületet előnyösen úgy reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel, hogy először a (II) általános képletű vegyületet annak 55 az 5-ös helyzetű nitrogénatomján valamely alkálifémmel képzett sójává alakítjuk, és e célból a (II) általános képletű vegyületet valamely alkálifém-hidridnek (például nátrium-hidridnek) a (II) általános képletű vegyületre számított 1—1,5 mólnyi mennyiségével kezeljük. Kiala- 60 kíthatjuk a (II) általános képletű vegyület alkálifém-sóját magában a reakcióelegyben, vagyis a reakciót úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet feloldjuk valamely aprotikus, poláros oldószerben, szilikagélt és/ vagy alumínium-oxidot adunk hozzá, majd hozzáadjuk 65 az alkálifém-hidridet, és ezáltal a (II) általános képletű 2
