185703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált morfolin-származékok előállítására
1 1 85 705 2 een át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 30 m! 2 n kénsavban oldjuk és a semleges terméket éterrel extraháljuk. Az cteres cxíraktumot 2 n kénsavval, vízzel és telített sóoldatta! mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 6,44 g nyers (ÍR*, 2R*)-2-(2-klór-acctil-N-metil-amino)-l -(3-metoxi-fenil)ciklohexanolt kapunk,olaj formájában. A fenti nyerstermékből 6,03 got ml meleg propan-2- olban oldunk és 5,8 ml 10 n nátrium-hidroxidoldattal kezeljük. Az elegyet erőteljesen keverjük egy órán át szobahőmérsékleten. Az oldószert eltávolítjuk és a vizes maradékot 30 ml vízzel hígítjuk. A ciklizált terméket éterrel extraháljuk cs az egyesített éieres extraktumokat telített sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után olaj alakjában 5,26 g cím szerinti termeket kapunk. 15. példa (2R*,4aS*,8aR*)-Hexahidro-8a-(3-metoxi-feni!)-2,4- dimetil-2H-l ,4-benzoxazin-3-(4H)on előállítása 1,63 g nyers (4aR*,8aS*)-hexahidro-8a-(3-metoxifenil)4-metil-2H-benzoxazin-3-(4H)-ont 5 ml vízmentes tetiahidrofuránban oldunk és az oldatot cseppenként, állandó keverés mellett nitrogéngáz-atmoszférában 3,75 ml 1,55 M hexános n-butil-lítiumból és 2 ml tetrahidrofuránban oldott 0,82 ml (0,59 g) diizopropil-aminból előállított lítium-diizopropil-amidboz adjuk, 10 °Con. A reakcióelcgyet 15 percen'át 10 °Con keverjük, majd I ml (2.28 g) metil-jodidot adunk hozzá. A keverést további 15 percen át folytatjuk, majd az clcgyet 25 ml 0,5 n hidrogén-kloridba öntjük és csökkentett nyomáson le desztilláljuk a tetrahidrofuránt és a metil-jodid feleslegét. A terméket ezután éterrel extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk cs bepároljuk. ! ,63 g sárga gumiszerű anyagot kapunk, amely IR, NMR cs GLC analízis szerint körülbelül 85 % cím szerinti termeket és 5 % (2R*,4aR*,8aS*)-iz.omert tartalmaz. 16. példa (2R*,4aR*.8aS*)-2-EtiI-hexahidro-8a-(3-nietoxi4enil )■ 4-metil-2H-l ,4-benzoxazin-3-(4Il)-on előállítása 2,35 g 6. példa szerinti terméket 1,4 ml trietü-amint tartalmazó 25 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 1,2 ml 2-bróm-buíiril-kIoridot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk 2,5 óra alatt. Az oldószert eltávolítjuk és a félig szilárd maradékot 50 ml éter és 50 ml 1 n hidrogén-klorid elegyével kirázzuk. A vizes fázist tovább extraháljuk éterrel, és az egyesített éteres extraktumokat nátrium szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Olajos anyagként 3,73 g bróm-amjdot kapunk. 3,65 g nyers bróm-amidot 30 ml meleg propán-2-ólban oldunk és az oldatot 3 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, 3 órán át tartó erőteljes keveréssel. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 30 ml vízzel hígítjuk. A termeket éterrel extraháljuk, nátrium-szulfállal szárítjuk, az oldószer eltávolítása után 2,55 g dm szerinti nyersterméket kapunk, olaj alakjában. 17. példa (2R*,4aR*,8aR*)-3-fOktahiclro-2,4-d!nictil-2M-l,4- benzoxazin-8a-il)-fenol előállítása 2,24 g 13. példa szerinti (2R*,4aR*,8aR*)-i/omert 22 ml vízmentes toluolban oldunk és az oldathoz szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 11 ml 25 súly# os toluolos diizobutil-alumínium-hidridet adunk, majd az elegyet 22 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 25 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal, 20 ml éterre! és 10 ml vízzel kezelj ük, addig keverve, míg az alumínium-sók feloldódnak. Az elegyet elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, 2,11 g cím szerinti terméket kapva, olvadáspontja 188-193 °C. A vegyületet etilacetát-éterclegyben hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, majd a sót etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk, színtelen kristályos formában kapjuk a cím szerinti termék hidrogénklorid-sóját (2,17 g), olvadáspontja 246-248 °C (200 °C felett gyorsan bomlik). Elemanalízis-eredmények a C16 H23 N02 * HG képletre: számított: C% = 64,5, H ft = 8,1, N% = 4,7, talált: C % = 64,6, H% = 8,4, N%-4,5. 18. példa (2ri*14aS*,SaS*)-3-(Oktaliidro-2,4-dimctil-2H-l ,4- benzoxaz.in-8a-il)-fciroI előállítása 1,4 g 13. példa szerinti (2R*,4aS*,8aSS:)-izomert 15 ml toluolban oldunk cs az oldathoz szobahőmérsékleten argon-atmoszférában 6,7 ml 25 sűly%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidridet adunk, majd a reakcióclegyet 22 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd óvatosan 25 ml telített kálium-nátriumtartarát-oldatot, 20 ml étert és 10 ml vizet adunk hozzá, és addig keverjük, míg az összes alumínium-sók feloldódnak, Az elegyet elválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 1,46 g színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti terméket. Az olajat hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk etil-acetátban, és a sót etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk. 1,2 g cím szerinti terméket kapunk, hidrogén-kiorid-só alakjában színtelen kristályként, olvadáspontja 246-248 °C (200 °C felett gyorsan bomlik). Elemanalízis-eredmények a C^H^NC^'HO képletre: számított: C% = 64,5, H% = 8,1, N% = 4,7, talált: C % - 64,6, H % = 8,3, N 96 = 4,3. 19. példa (4aR*,8aS*)-Oktahidro-8a-(3-mctoxi-fenil )4-metil- 2H-1,4-benzoxazin előállítása f)L.ítium-alumínium-hidrides redukcióval 1,02 g 14. példa szerinti nyersterméket 50 ml vízmentes éterben oldunk és az oldatot cseppenként 45 perc 5 10 15 2 G 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
