185703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált morfolin-származékok előállítására
185 70.3 litoszférában. 18,5 ml 1,2 M toluolos diizobutil-alumínium-hidridet (20 súly%-os toluolos oldat) adunk hozzá óvatosan és a reakcióelegyet 22 órán át visszalölyatös hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyet ezután nagyon óvatosan 100 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oidattal kezeljük, majd 50 ml étert adunk hozzá. Az elegyet az alumínium-só feloldódásáig keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist nyolcszor 30 ml éterrel és 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 0,87 g olaj formájú nyersterméket kapunk, ami gyorsan kristályosodik. A szilárd anyagot hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk és etanol-metanol-elegyből kristályosítjuk. 0,47 g színtelen kristály formájában kapjuk a cím szerinti terméket, olvadáspontja 285—288 °C (270 °C felett bomlik). Elemanalízis-eredmények a képletre: számított: C% = 64,5, H% = 8,1, N% = 4,7, talált: C% = 64,6, H% = 8,1, N% = 4,55. 11. példa (1 R*,2R*)-1 -(3-Metoxi-fenil)-2-metiIaminociklohexanol és (1 R*,2S*)-1 -(3-metoxi-fenil)-2- metilamino-ciklohexanol előállítása 20 g 2-metilamino-ciklohexanont [melyet Bernardi, L„ Fuganti, C. és Ghiringhelli, D., Gazz. Cilim. Ital. 98, 83ő (1968) szerint állítunk elő] lassan, kis részletekben 16 g magnéziumból és 120 g 3-bróm-anizolból készített, 350 ml vízmentes éter és 200 ml tetrahidrofurán elegyében oldott 3-metoxi-fenil-magnézium-bromidhoz adunk. A reakcióelegyet visszafolyatós hűtő alatt 17 órán át forraljuk, majd hűtjük és 330 g jég és 60 ml tömény hidrogén-klorid keverékébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk és az éteres fázist 50 ml 2 n hidrogén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített savas oldatokat 100 ml éterrel extraháljuk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a tetrahidrofuránt. A maradék vizes oldatot tömény ammóniával meglúgosítjuk és a terméket ötször 250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 27,55 g sárgás olaj formájában kapjuk a nyers amino-alkohol elegyet. Az olaj állás közben részben kristályosodik, így szűréssel 18,03 g folyékony fázisra és 8,52 g pépes állapotú szilárd anyagra választható szét. A pépes anyag ÍR, NMR és GLC vizsgálatok szerint főleg az (lR*,2S*)-izomert tartalmaz, kis mennyiségű (1 R*,2R*)-izomerrel szennyezve. A folyékony fázisnak IR, NMR és GLC vizsgálatok szerint körülbelül 85 %-a (lR*,2R*)-izomer, az (lR*,2S*)-izomer mennyisége nem mutatható ki és 10-15 %-a l-(3- metoxi-fenil)-2-metilamino-ciklohexén. Az (1R*,2R*)izomert hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk és etilacetát-metanol-elcgyből átkristályosítjuk. A cím szerinti termék hidrogén-kloridját kapjuk, színtelen prizmás kristály Formában , olvadáspontja 217—220 °C. Elentenalízis-eredmények a C14H21N02*HC1 képletre; számított : C% = 61,9, H% = 8,2, N% = 5,15, talált: C % = 61,6, H% = 8,3, N% = 4,9. (2R i:,4aR*.8aR*)- és (2R*,4aS*,8aS*)-hexahidro-8a(3-metoxi-lenil)-2,4-dimetil-2H-l ,4-benzoxazin-3 álljon előállítása 4,7 g 11. példa szerint előállított nyers (ÍR*,2R*)-1- (3-metoxi-fenil)-2-metilamino-ciklohexanolt 50 ml 2,8 ml (2,02 g) trietil-amint tartalmazó diklór-metánban oldunk Az oldatot 10 °C-ra hűtjük hidegvizes fürdőben, majd cseppenként 2,33 ml (4,32 g) 2-bróm-propionilbrom dot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át hűtés közben keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, olajos szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 50 ml 1 n hidrogén-klorid és 50 ml éter elegyében kirázzuk, majd a vizes fázist tovább extraháljuk háromszor 20 ml éterrel. Az cteres extraktumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, sárga olajos anyagként 7,7 g nyers (1 R*,2R*)-2-(2-bróm-propioni1-N-metil-amino)-l -(3-metoxi-fenii)-cikiohexanolt kapunk. A fenti nyers, olajos bróm-amid 7,7 g-ját 50 ml meleg prop.tn-2-ólban oldjuk, majd erőteljes keverés közben 4 ml 10 n vizes uátrium-hidroxidot adunk.hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml tollúdból újra bepároljuk, ezzel eltávolítjuk a propan-2- olt, majd a maradékot 50 ml vízzel hígítjuk. A terméket négyszer 25 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktuinoíut nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Barnás olaj formájában 5.42 g cím szerinti sztereoizomer-keveréke kapunk. 2 12. példa 13. példa (2R*,4aR*,8aR*)- és (2R*,4aS*,8aS*)-oktahidro-8a(3-metoxi-feni!)-2,4-dimetil-2H-l ,4-benzoxazin előállítása 1,8 g lítium-alumínium-hidridet 50 ml éterben keverés közben 5 percen át visszafolyatós hűtő alatt forralunk, majd lassan 30 perc alatt hozzáadunk 100 ml vízmentes éterben oldott 5,42 g 12. példa szerinti izomerkeveréket. Az elegyet 4 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml telített kálium-nátriumtart.irát-oldattai és 25 ml vízzel kezeljük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist éterrel tovább extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepíróijuk. Olaj formájában 4,47 g nyers cím szerinti izomer elegyet kapunk. Az elegyet szilikagélen kromatogiáfáivá választjuk szét, 2,53 g (2R*,4aR*,8aR*)-izomert kapunk, ami állás közben kristályosodik, 1,63 g olaj formájú (2R*,4aS*,8aS*)-izomer mellett. 14. példa (4a R*.KaS*) Ilcxahiil ro-8a-(3-mctoxi-fcnil)4-mctil- 211-1,4-benzoxazin-3-(4lI)-on előállítása 4,7 g 6. példa szerinti terméket 2,8 ml trietil-amint tartalmazó 60 ml diklór-metánban oldunk és hozzáadunk cseppenkcnt, keverés és külső hűtés közben 1,6 ml klór-acetil-kloridot. A reakcióelegyet további 45 per-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
