185703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált morfolin-származékok előállítására
í ! 85 70J 2 A találmány tárgya eljárás az új fi) általános képletű 2,3-trimetiién- vagy tetrametilén-morfolinok és savaddíciós sóik. valamint a hatóanyagként (1) általános képlet íi vegyületekeí tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben n értéke 1 vagy 2, R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, és 0 R1 hidrogénatom jelentése mellett R2 jelentése egy (a) általános képletű csoport ~ az. utóbbi képletben Rs jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport - és R3 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport, vagy ü) R1 (a) általános képletű csoport jelentése meliett R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy egyikük 1-10 szénatomos alkilcsoport is lehet. A 3 112 311. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban többek között ismertetett 2-fenÜ- vagy 2-(heíyettesített)fenii-5,6-tetrametilén-morfolinok neurofíziológiai hatással, közelebbről központi idegrendszeri hatással rendelkeznek. A 2 846 567. számú német szövetségi köztársaságbeii közrebocsátási iratból ismeri 4-helyettesített-9-(fenil- vagy helyettesített fenil)-perhidro-l,4-benzox.azepinek analgetikus hatást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek analgetikus és/vagy ópiát-antagonista hatásúak, a vegyületek egy részénél kardiovaszkuláris hatás észlelhető. R2 és/vagy R3 alkilcsoport jelentése esetén az alkilcsoport előnyösen rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. A „rövidszénláncú” kifejezés alatt 1-4 szénatomos csoportot értünk. Például R2, R3 vagy R4 rövidszénláncú alkilcsoport jelentése esetén a csoport metil-, etil-, propil- vagy butiiesoport lehet. R5 alkilcsoport jelentése például metil-, etil-, propii-, butil- vagy terc-butíl-csoport lehet, a terc-butil-csoport különösen alkalmas védöcsoport. R5 jelentése előnyösen hidrogénatom, n értéke előnyösen 2. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az (la) általános képletű - a képletben R4 és Rs jelentése az. előzőek szerinti és R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - vagy az (Ib) általános képletű — a képletben R4 és R5 jelentése az előzőek szerinti és R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy egyikük 1 —10 szénatomos alkilcsoport is lehet — tetrametilén-morfolinok (más néven oktahidro- 2H-3,4-benzoxazinok), valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói. A találmány szerint az (1) általános képletű vegyüieteket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben n és R4 jelentése a fentiek szerinti cs i) f R1 ' hidrogénatom jelentése mellett R2' jelentése (c) általános képletű csoport, — az utóbbi képletben R5' jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-védőcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkil-, benzil- vagy (rövidszénláncú)alkoxi-metilcsoport — és R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy R‘‘ (c) általános képletű csoport jelentése mellett R2' es R3 jelentése hidrogénatom vagy egyik tik i 10 szénatomos alkilcsoport is lehet laktámgyűrűjét redukáljuk, és egy kapott olyan (l") általános képletű vegyületet, ahol a képletben n és R4 jelentése a fenti és >) R1'' hidrogénatom jelentése mellett R2” jelentése (d) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5’ jelentése rövidszénláncú alkilcsoporttól eltérő hidroxil-védfícsoport, előnyösen benzilvagy (rövidszénláncú) alkoxi-rnetil-csopoft - és R3 jelentése J—4 szénatomos alkilcsoport, vagy ü)(; R1" (d) általános képletű csoport jelentése mellett R2" és R3 jelentése hidrogénatom vagy egyikük 1—10 szénatomos alkilcsoport is lehet, egy védőcsoport eltávolítására alkalmas szerre! kezelünk, vagy egy kapott olyan (í) általános képletű vegyületből, amelynek képletében R5 jelentése rövidszénláncú alkiicsoport, az alkilcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk, és a szabad bázis formájában kapott (I) általános képletű vegyületet valamely savval kívánt esetben savaduícins sóvá alakítjuk. A redukciót például egy hibrid-típusú redukálószerrel - például lítium-alumíníurn-hibriddel - hajtjuk végre. Némely esetben egynél több redukálószerre van szükség. Például azokat a (II) általános képletű vegyiileteket, amelyek képletében R2' és R3 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, lítium-alumíníum-hidriddel redukálva olyan vegyületeket kapunk, amelyekben az oxazin-gyűrü 2.3-helyén kettőskötés van, és ezeket a vegyületeket katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk tovább a kívánt (1) általános képletű vegyüietekké. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rs hidrogénatomot jelent, a megfelelő, védett hidroxilcsoportot tartalmazó (!) vagy (I* ) általános képletű vegyülotekböl állíthatjuk elő, a védőcsoport eltávolításával. Például R5 (rövidszénláncújalkil-, illetve R5" (rövidszénláncű)aikoxi-metü- vagy benzilcsoport jelentése esetén az éíercsoportot ismert módon - például a (rövidszénláncú)alkil- vagy benzil-étert hidrogén-bromiddal vagy bór-tribromiddal kezelve, a (rövidszénláncú)alkil-étert diizobutil-alumínium-hidriddel vagy n átrium-propántioláttal kezelve, a benzil-étert hidrogenolízisnek alávetve, vagy a (rövidszéníáncú)alkoxi-metilvagy terc-butil-étert híg savval kezelve - távolítjuk el. A (II) általános képletű laktámokat egy (III) általános kcplctű amid gyűrűzárasával állíthatjuk elő - a (III) általános képletben n és R4 jelentése az előzőek szerinti, X jelentése bróm- vagy klóratom, és i) R9 hidrogénatom jelentése mellett R10 egy (b) általános képletű csoportot jelent - utóbbi képletben R11 védett hidroxilcsoportot jelent vagy - ii ) R9 (b) általános képletű csoport jelentése mellett R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—10 szénatomos alkilcsoport -, majd a kapott terméket kívánt esetben alkilezzük. ii) ' 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GC 65 2
