185703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált morfolin-származékok előállítására
1 185 703 2 A fenti gyíírűzárási reakciót alkalikus reagenssel - például egy alkálifém-hidriddel vagy alkálifém-hidroxiddal — hajtjuk végre. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2' jelentése egy (b) általános képletű csoport és R3 jelentése alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű laktámot — amelynek képletében R3 hidrogénatomot jelent - alkilezzük. Az alkilezést például valamely alkilhalogeniddei hajtjuk végre, erős bázis — például nátrium-amid, lítium-diizopropil-amid, lítium-tetrametil-piperidin, bróm-magnézium-diizopropil-amid vagy N-tercierbutil-ciklohexil-amid — jelenlétében. Hasonló módon alkilezhetjük kívánt esetben azokat a (II) általános képletű laktámokat is, amelyek képletében R1'jelentése (b) általános képletű csoport és R2’jelentése hidrogénatom, olyan (II) általános képletű vegyületeket kapva, amelyek képletében R2' alkiícsoportot jelent. Kívánt esetben az -OR11 általános-képletű védett hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből szabad hidroxilcsoportot tartalmazó iaktámot is előállíthatunk. Ebben az esetben a védőcsoport eltávolítását a fentebb említett eljárások egyikével végezhetjük, olyan körülményeket választva, amely körülmények között a kívánt termék stabil. A (III) általános képletű amidokat előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű a-halogén-savhalogenidet valamely (V) általános képletű amino-alkohollal kondenzálunk. A (IV) és (V) általános képletekben n, R4, R9, R10 és X jelentése az előzőek szerinti és X1 jelentése klór- vagy brómatom. A fenti kondenzációs reakciót lúgos kondenzálószer, például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. A (IV) általános képletű a-halogén-savhaiogenidek és az (V) általános képletű a minő-alkoholok vagy ismert vegyületek, vagy hasonló vegyületek előállítására használt analóg eljárásokkal állíthatók elő. Az amino-alkohol előállítására alkalmas eljárást például a végtermék kívánt sztereokémiái szerkezetétől függően választjuk meg. Például azokat az amíno-alkoholokat, amelyek képletében R9 egy (b) általános képletű csoportot jelent, és amelyek a transz-helyzetű kondenzált gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításának fontos köztitermékei, az 1. reakcióvázlat szerinti módon állíthatjuk elő, a (VI) általános képletű vegyületekből. Az 1. reakcióvázlat szerint a (VI) általános képletű oxiránt egy R4NH2 általános képletű aminnal reagáltatva (VII) általános képletű amino-alkoholt kapunk. Azokat az amíno-alkoholokat, amelyek képletében R9 egy (b) általános képletű csoportot jelent, és amelyek a cisz-helyzetű kondenzált gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeí, a 2. reakcióvázlat szerinti módon állíthatjuk elő. Eszerint a (VIII) általános képletű vegyületet egy m-(védett)hidroxi-fenil-Grignard-reagenssel reagáltatjuk, és a reakciótermék egy (IX) általános képletű vegyület lesz. Azokat a cisz vagy transz konfigurációjú amino-alkoholokat, amelyek képletében R9 hidrogénatomot jelent, ismert eljárások szerint állíthatjuk elő. Például egy (X) általános képletű oxiránt egy R4NH2 aminnal reagáltatva (XI) általános képletű transz-amino-alkoholt kapunk. a 3. reakcióvázlattal szemléltetett módon. A (XII) általános képletű cisz-amino-alkoholok előállítására alkalmas eljárások például a Sharpless, K. B. és munkatársai, J. Org. Chem. 41, 177 (1976), J. Org. Chcm. 43, 2544 (1978) cs J. Org. Chem. 45, 2710 (1980) irodalmi helyeken találhatók. Ha ;• fenti eljárások egyikével kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós só formájában állítottuk elő, a szabad bázist a sóoldat lúgosításával állíthatjuk elő, és fordítva, a szabad bázis formájában előállított (I) általános képletű vegyületből gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sót készíthetünk úgy, hogy a szabad bázist megfelelő szerves oldószerben oldjuk és az oldatot a bázisból savaddíciós só előállítására alkalmas ismert eljárások szerint savval kezeljük. A savaddíciós sókat különböző szervetlen vagy szerves savakkal készíthetjük el, így kénsavvaí, hidrogén-kloriddal, h drogén-bromiddal, foszforsavval, borkősavval, fumársa val, oxálsavval, maleinsavval, citromsavval, ecetsavval hangyasavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsavvat. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek legalább három aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, ezért egynél több izomer alakban létezhetnek. Például a kondenzált gyűrűk két közös szénatomján lévő szubsztituensek (R1 és hidrogénatom) cisz vigy transz helyzetben lehetnek egymáshoz képest, és az R1 szubsztituens az R2 szubsztituenshez képest is cisz v így transz konfigurációjú lehet. A különböző izomereket megfelelő eljárásokkal tiszta formában is előállíthatjuk. vagy az izomerek keverékéből ismert módszerekkel elválaszthatjuk. Például, mint azt már előbb említettük, a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a kívánt konfigurációjú terméket állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket általában a d- és 1-enantio merek racemátjaként állítjuk elő, amiből az optikai izomereket a racém elegy rezolválásával állítjuk elő, a rezol dióst ismert módokon hajtjuk végre. A racemátokat bármely előzőekben említett módszerrel előállíthatjuk. \ rezolválást természetesen a végső kívánt termék racém elegyével végezzük el, de elvégezhetjük a kívánt végtermék valamely racém köztitermékével is, ha a további reakciólépések során racemizáció nem következik be. A' (!) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik általában farnrakológiailag hatásosak, például analgetikus (fájdalomcsillapító) és/vagy opíát-antagonists hatással rendelkeznek. A vegyületek egy iésze kardiovaszkuláris (szív- és érrendszeri)hatással, így 1 ipotenzív vagy antihipertenzív aktivitással rendelkezik. Az analgetikus hatás kimutatására szokásosan használt tesztben - amelyben a vegyületek fenil-benzokinonindukálía fájdalmakat csökkentő hatását mérik egerekben [Sicgmund. E. cs munkatársai. Proc. Soc. exp. Bioi, Med. 95, 729 (1957) módszere szerint végezve a tesztet] -, a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek közül kettő, a 3-[(2R,f‘,4aR*,8aS*)oktahidio-2,4-dimetil-2H-benzoxazin-8a-il]-fenol és a (2R i\4aR*.8aS*)-3-(2-etil-oktahidro4-metil-2H-l ,4- ben:oxazin-8a-iI)-fenol 0,3, illetve 2,7 mg/kg EDs0-értéket mutatott, szubkután kezelés esetén. Az opiát-antagonist;! hatás kimutatására szokásosan használt egértesztben - ami a morfin-indukálta „Straub tail’' antagonizálásá í alapul [Aceto és munkatársai, Brit. J. Pharmac. 36, 225 (1909)] - a 3-[(2R*,4aR*,8aS*)-°ktahidro-2,4-dimetil-2II-benxoxaz.in-8a-i]]-fenol és a (2R*,4aS*.8aS*)-3- (2-ctil-uklal]idi o4-metil-211-l ,4-benzoxaz.in-8a-il)-fcnol ED;0-crtéke 1,7, illetve 0,13 mg/kg volt, szubkután kezelés esetén. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
