185691. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fájdalomcsillapító gyógyszerkész előállítására
1 185 691 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként I általános képletü vegyület savaddíciós sóját — ahol a képletben R jelentése metil- vagy formil-csoport, Rx jelentése metoxi- vagy amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy acetoxi-csoport R3 jelentése etil-csoport, R4 és R5 együttes jelentése epoxi-csoport, R4 külön hidroxil-csoportot, R5 pedjg hidrogénatomot jelent - tartalmazó, uj, fájdalomcsillapító hatású iontoforézis-oldat előállítására. Ismert, hogy az izolált és szintetikus úton előállított bisz-indol-származékok, közöttük a legismertebbek a vinkrisztin, a vinblasztin, a vindezin a terápiában citosztatikumként használatosak (Id. például a 3 097 137 sz., 3 205 220 sz. USA-beli szabadalmi leírásokat, valamint az 1 521 053 sz. nagybritanniai leírást). Ezen túlmenően a vinkrísztint és vinblasztint külsőleg is alkalmazták, például pszoriázis kezelésére. így a 3 749 784 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerint a vinblasztint 0,05%-os kenőcsben vagy ugyanilyen töménységű glicerines oldatban alkalmazták az érintett bőrfelületen. Ismert az is, hogy az iontoforézis az elektroterápia egyik eljárása, melynek során a szervezetbe áram segítségével a bőrön vagy nyálkahártyán keresztül gyógyszert juttatnak. Iontoforézis segítségével különböző jodid-, szulfid-származékokat, sőt hidrocortisont és hisztamint is be tudnak juttatni a szervezetbe. A szakirodalom szerint az iontoforézis-terápia előnyei az alábbiakban foglalhatók öszsze: a) olyan anyagok is bejuttathatok a szervezetbe, amelyekkel szemben a bőr egyébként impermeábilis, b) nagy hatóanyag-koncentráció érhető el, c) erélyesebb hatás érhető el (Id. például: Irányi Jenő és szerzőtársai: Fizikotherapia 33 — 35. oldal, Medicina Könyvkiadó, Budapest 1963.). A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel más módon kezelhetetlen fájdalom-szindrómák, mint például trigeminus neuralgia, terminális onkológiai fájdalom és mások jelentősen enyhíthetők vagy teljesen eliminálhatók. Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az ismert bisz-indol-származékok közül néhány vegyület vízoldható sóinak elektródpakolás formájában való iontoforetikus alkalmazása emlősökben a primer nociceptív neuronok centrális végkészülékeinek transzganglionáris degeneratív atrófiáját okozzák azáltal, hogy az axoplazmatikus transzportot gátolják a periférikus érző idegekben. E hatások következményeként eddig nem tapasztalt mértékű fájdalomcsillapítást értünk el. Megállapítottuk, hogy az iontoforetikusan alkalmazott vegyületek nem jutnak a keringésbe, ennek megfelelően nem változtatják meg a vérsejlszámot, az ionogramot, illetve az EKG-görbét. Az iontoforetikusan alkalmazott kezelés helyén a bőr sem mutat semmilyen elváltozást. A szervezetet igénybevevő invazív terápia így tehát elkerülhető. Megállapítottuk azt is, hogy az ismert bisz-indolszármazékok között csak kevés számú és jól elhatárolható vegyületek alkalmasak az effektus elérésére. így az I általános képletü vegyületek, amelyek közé tartozik például a citos^atikumként ismert vinblasztin, vinkrisztin, vindezin, N-dezmetilformil-leurozin, dezacetoxi-vinkrisztin, és ezek különböző sói, különösen jó eredményeket adtak. (Iontoforézises úton sóképzésre nem hajlamos vegyületek nem alkalmazhatók.) Ez a felismerés egyáltalán nem volt előre várható, hiszen a sejtburjánzást gátló ismert vegyületek közül csak néhány eltérő szerkezetű vegyület (például grizeofulvin) mutatott transzportgátlást a periférikus érzőidegekben. A fentiek alapján a találmány eljárás hatóanyagként I általános képletü vegyület savaddíciós sóját - ahol a képletben R jelentése metil- vagy formil-csoport, Rj jelentése metoxi- vagy formil-csoport, R2 jelentése hidrogéaatom, hidroxil-, vagy acetoxi-csoporl, R3 jelentése etil-csoport, R4 és R5 együttes jelentése epoxi-csoport, R4 jelentése ezenkívül hidroxil-csoport és Rj jelentése pedig hidrogénatom — tartalmazó, fájdalomcsillapító hatású iontoforézisoldat előállítására, amely abban áll, hogy egy vagy több I általános képletü vegyület - ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti - savaddíciós sóját 0,01 s%-0,5 s% koncentrációban, adott esetben az iontoforézisben használt, ismert segédanyagok) jelenlétében, vízben feloldjuk. A találmány szerinti eljárással eljárva az iontofo-ézis-technikában már ismert közti-anyagként (ld. például: Irányi és szerzőtársai: Fizikotherapia 33. oldal, Medicina Könyvkiadó, Budapest 1963.) előnyösen a kezelendő testrész vagy testfelület méretének és alakjának megfelelő méretű, egy vagy többrétegű nedvszívó tulajdonságú anyagot, például természetes textíliát, fizikoterápiás kezeléseknél általánosan alkalmazott frottír anyagot, szivacsot, habszivacsot, gézt, kölözőpólyát, papírt, papírvattát használunk. Készülhet továbbá minden más clyan anyagból, amely az iontoforézis elektród és a kezelendő bőrfelület közötti kontaktus létrehozására alkalmas. A találmány szerinti eljárással előállított iontoforézis-oldatot előnyösen a kezelést megelőzően állítjuk elő. A hatóanyag ezen vizes oldatát kontakt oldatnak nevezzük. A kezelés során időnként felújítjuk a közti anyagot, akár az előzetesen méretreszabott száraz közti anyag megnedvesítése, majd a hatóanyagot tartalmazó kontakt-oldat ráspriccelése útján, akár a közti anyag kontakt-oldattal más módon való impregnálása, átnedvesítése útján. A hatóanyaggal átnedvesített közti anyag külön is készíthető, és megfelelő csomagolás és tárolás esetén felhasználás nélkül hosszú ideig tárolható. A közti anyag előkészíthető és felhasználásig raktározható például úgy is, hogy a réteges anyag a hatóanyagot száraz állapotban tartalmazza és a vele összefüggő vagy tőle független csomagolású oldószerekkel közvetlenül felhasználás előtt nedvesítjük meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
