185682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
1 185682 (a) Lásd a szöveget; (b) Más homológok is ismertek (például az 5-metil-5-fenil-; 5-(4-etil-fenil)-; 5-(4-metilamino-fenil-származék). Lásd: Clark-Lewis, Chem. Rév., 58, 63—99., (1958); (c) Lásd: Clark-Lewis, mint előbb; (d) King és Clark-Lewis, J. Chem. Soc., 3077—3079 (1951); (e) Najer és munkatársai, Bull. Soc. Chim. France, 1226—1230, (1961); Chem. Abs., 55, 27268—27269; (f) Riebsomer és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 61, 3491—3493 (1939); (g) 108026. számú német szabadalmi leírás; (h) A vércukrot 8%kal, vagy ennél kisebb mértékben csökkentő vegyületek inaktívak. A fenil-származék 4-helyzetébe aminocsoport szubsztituálva, megkapjuk az 5-(4-amino~fenil)-oxazolidin-2,4-diont, amely még 100 mg/kg-os dózisban is inaktív, ugyanakkor a találmány szerinti 2-acetamido-fenil-származék a 2-metoxi-származékkal azonos aktivitással rendelkezik. Hasonlóképpen, ha a 4-helyzetben halogénatomot (klóratomot) szubsztituálunk, csökken az aktivitás, ugyanakkor a találmány szerinti 2-fluor-fenil-analógok kiemelkedő aktivitással rendelkeznek, hasonlóan a 2-metoxi-származékokhoz. Az oxazolidin-2,4-dionok és a szubsztituált oxazolidin-2,4-dionok (különösen az 5-metil- és az 5,5-dimetil-származékok) az irodalom szerint savasságuk miatt savaddíciós sókat képeznek a hipoglikémiás hatású, bázikus biguanidokkal (Shapiro és Freedman, 2961 377. számú amerikai szabadalmi leírás). Úgy találtuk, hogy sem az oxazolidin-2,4-dion maga, sem pedig az 5,5-dimetil-oxazolidin-2,4-dion nem rendelkezik a találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás aktivitásával. Nemrég közöltek spiro-oxazolidin-2,4-dion-származékokat, amelyek aldóz-reduktáz-gátlók; ily módon bizonyos cukorbetegségek komplikációinál használhatók (Schnur, 4200642. számú amerikai szabadalmi leírás). A 4220787. számú amerikai szabadalmi leírás (szerzője Scholz) tárgya eljárás 3-aril-oxazolidin-2,4- dionok előállítására (ahol az arilcsoport 6—12 szénatomos, szubsztituálatlan, vagy egy vagy több halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituált csoport). A jelen szabadalmi leírásban közölt különböző vegyületekkel izomer fenti vegyületek használhatóságát a szerző nem közli. A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű vegyületek előállitására, ahol R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoilcsoport (például formil-, acetil-, izobutirilcsoport), 2—4 szénatomos karbalkoxicsoport (például karbometoxi-, karbetoxi- karboizopropoxicsoport), 1—3 szénatomos alkil-karbamoilcsoport (például N-metil-karbamoilcsoport, N-propil-karbamoilcsoport), vagy 5—7 szénatomos cikloalkil-karbamoilcsoport (például N-ciklohexil-karbamoilcsoport), és ahol R” egy XXIII, XXIV, XXIVa, XXV, XXVI, XXVII vagy XXVIIa általános képletű csoport, ahol Z fluoratom; Z1 klóratom, fenoxi- vagy trifluor-metilcsoport; Z2 acetamido-, amino-, benzil-oxi-, nitro- vagy trifluor-metilcsoport ; Z3 metilcsoport, 1—2 szénatomos alkoxicsoport, klóratom vagy fluoratom; és ha a XXVII általános képletben Zs halogénatom és Z4 hidrogénatom, metil-tiocsoportot is jelenthet ; Z4 hidrogénatomot, metilcsoportot, bróm-, klór- vagy fluoratomot, vagy trifluor-metilcsoportot jelent, Z5 hidrogénatomot, metilcsoportot, brómatomot, klóratomot, fluoratomot, cianocsoportot vagy nitrocsoportot képvisel azzal a feltétellel, hogy ha R és R'-ben Z4 hidrogénatomot Cs Z3 2-metil-csoportot jelent, Z5 jelentése 5-metil-csoporttól eltérő. A találmány tárgya továbbá eljárás a 2 általános képletű vegyületek előállítására, ahol R az előzőekben megadott jelentésű; R’” egy XXVIII, XXIX vagy XXX általános képletű csoport, ahol Y hidrogénatom, metilcsoport, benzil-oxicsoport, 1—2 szénatomos alkoxicsoport, klór-, bróm- vagy fluoratom; Y1 hidrogénatom vagy amennyiben Y metoxicsoport, metoxicsoport is lehet és Y2 fluor- vagy klóratom. A találmány tárgya továbbá eljárás az 1 és 2 általános képletű vegyületek, ahol R hidrogénatom, gyógyászatiig elfogadható, kationos sóinak előállítására. Úgy gondoljuk, hogy a fenti vegyületek közül nagy aktivitást azon vegyületek mutatnak, ahol R hidrogénatom, és, hogy azok a vegyületek, ahol R a fentiekben megadott különböző karbonilcsoport, úgynevezett elő-vegyületek, azaz a karbonil-oldallár.c a szervezetben hidrolízissel lehasad, és létrejön az a teljesen aktív vegyület, ahol R hidrogénatom. A .gyógyszerészeti szempontból elfogadható, kationos só” kifejezés olyan sót jelent, mint például alkálifém-sókat, például nátrium- és káliumsó, alkáliföldfém-sókat (például kalcium- és magnézium-só), alumínium-sókat, ammónium-sókat és szerves aminokkal, például benzatinnal (N,N’-dibenzil-etiléndiamin), kolinnal, dietanol-aminnal, etilén-diaminnal, megluminnal (N-metil-glukamin), benettaminnal (N-benzil-fenetil-amin), dietil-aminnal, piperazinnal, trometaminnal (2-amino-2-hidroximetil-l ,3-propándiol), prokainnal, stb. képzett sók. A találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás aktivitással rendelkeznek, hatásukra a klinikumban a cukorbeteg emlősök, köztük az ember vércukorszintje normál értékre csökken. Különös előnyük, hogy a vér glükóz-tartalmát normális szintre csökkentik anélkül, hogy hipoglikémiát okoznának. A találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás (anti-hiperglikémiás) aktivitását patkányokon bizonyítottuk, úgynevezett glükóz-tolerancia vizsgálattal, amit a későbbiekben részletesen ismertetünk. Előnyös vegyületek magas hipoglikémiás aktivitásuk miatt azok a vegyületek, ahol R hidrogénatom, továbbá ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói. Az 1 általános képletű fenil-származékok közül az la általános képletű vegyületek különösen kiemelkedő hipoglikémiás aktivitással rendelkeznek, ahol az általános képletben R az előzőekben megadott jelentésű; R’ egy XXXI, XXXII vagy XXXIII általános képletei csoport, ahol X acetamidocsoport vagy fluoratom; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
