185682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására

]

185 682

X1 1—2 szénatomos alkoxicsoport, és X2 * hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom, vagy cianocsoport vagy metilcsoport; továbbá ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, ha R hidrogénatom. Ezen vegyületek ismert analógjai nem rendelkeznek hípoglikémiás aktivitással, legalábbis kevésbé aktívak, mint a kiindulási fenil-vegyíilet. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek meglepő és váratlan nagy aktivitással rendelkeznek. Ahogy azt a II. táblázatban bemutatjuk, 5 mg/kg-os, vagy ennél kisebb dózisban mindegyik aktív, ezen koncentrációnál az összes ismert vegyület, köztük a kiindulási fenil-származék is inaktív.

II. Táblázat

Az előnyös oxazolidin-2,4-dionok hipoglikémiás aktivitása patkányban, glükóz-tolerancia-vizsgálattal

(A kísérletek során a XXII általános képletű vegyületeket vizsgáljuk.)

Ar Dózis A vér gltlkóz(mg/kg) tartalmának %-os csökkenése (h)

0,5 óra

1 óra

2-acetamido-5

1

5<a>-fenilcsaport

2-klór-6-met-5

14

18

oxi-fenil-csoport

26

19

2,5

17

18

2-fluor-fenil-5

4

10(b)

2-fluor-6-metoxi-5

12

19-fenil-csoport

2,5

3

14

12

15

2-metoxi-fenil-5

14

8-csoport

14

14

9

10

5-brómcsoport

5

22

17

a fenil

5-kíórcsoport

5

38

29

csoporton

24

17

2-metoxi-5-fluorcsoport

5

14

10

+

16

16

5-cianocsoport

5

20(0

9(c)

2-metoxi-5-metil-5

10

11

fenil-csoport

2-etoxi-fenil-5

15

13

a fenilcsoport

12

15

5-klórcsoport

5

11

12

csoporton

2-etoxi-5-fluorcsoport

5

9

1

+

6-fluorcsoport

5

9

2

(a) A 2. órában 14. (b) A 2. órában 13. (c) Az előzetes kísérletek szerint ennél a koncentrációnál inaktív.

Kiemelkedő aktivitásuk miatt a találmány szerinti

legértékesebb vegyületek azok, ahol X1 1—2 szénatomos alkoxicsoport, és X2 hidrogénatom, klóratom vagy fluoratom; részletesebben: az

4

5-(2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion;

5-(2-etoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion;

5-(5-klór-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion;

5-(5-fluor-2-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion;

5-(2-klór-ő-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion; és az

5-(2-fluor-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion.

A 2 általános képletű naftalin-származékok is új vegyületek, előnyösek pedig azok, ahol R,M egy ' ‘ XXXIV vagy XXVIII általános képletű csoport, ahol Y hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport, vagy fluoratom és YJ hidrogénatom, vagy mind Y és Y1 metoxicsoport. Különösen előnyös, kiemelkedően magas hipoglikémiás aktivitása miatt az 5-(2-metoxi-l-nafií: til)-oxazolidin-2,4-dion.

Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást.

A találmány szerinti vegyületeket különböző módon állíthatjuk elő, ahogy azt az A reakcióegyenletu ben megadjuk, ahol

R1 egy R” vagy R’” előzőekben megadott általános képletű csoport;

R2 rövidszénláncú alkilcsoport (például metilvagy etilcsoport); és

R4 hidrogénatom vagy acilcsoport, például acetil- vagy benzoilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek egyik különösen előnyös szintézise, az a, eljárás a 3 általános képletű karboximidáton át vezet. Ezt a vegyületet egy nemreakcióképes oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben 2—2,3 ekvivalens mennyiségű tercier amin (például trietil-amin vagy N-metilmorfolin) jelenlétében foszgénnel reagáltatjuk. Ha a karboximidátot savaddíciós sóként (például hidrogénkloridos sójaként) használjuk, úgy további 1 ekvivalens mennyiségű tercier amint adagolunk. A reakcióhőmérséklet nem lényeges; azonban előnyösen alacsony hőmérsékleten (például — 10°C és 10°C között) végezzük a reakciót, különösen kezdetben, és akkor, ha az intermedier 4 általános képletű 4-alkoxi-oxazol- 2-ont izolálni kívánjuk. Ennek az intermediernek az izolálását a reakcióelegy egyszerű bepárlásával végezzük. Magasabb hőmérsékleten végzett további reakcióval (például 20°C és 150°C között), vagy vizes reakcióelegyben való feldolgozással a 4 általános képletű köztes vegyületet oxazolidin-2,4-dionná alakítjuk. Ha a végtermékben primer vagy szekunder amincsoport jelenléte szükséges, úgy ezt primer vagy szekunder amincsoporttá szelektíve redukálható (például ’ katalitikus hidrogénezéssel vagy sav és fém jelenlétében) csoportot tartalmazó oxazolidin-2,4-dionnal végezzük. Az aminocsoport kialakítására például nitrocsoportot használhatunk.

A 3 általános képletű karboximidátot előnyösen a B reakcióegyenlet szerint, a megfelelő aldehidből állítjuk elő.

Úgy járunk el, hogy a 11 általános képletű aldehidet a 13 képletű ciano-hidrinné alakítjuk, ismert módon (például biszulfit-addukt-intermedieren át, amit •!j kétfázisú, vizes-szerves oldószeres reakcióelegyben cianiddal reagáltatunk). Eljárhatunk olymódon is, hogy az aldehidet a 12 általános képletű trimetil-szililciano-hidrinné alakítjuk át, trimetil-szilil-karbonitrülel, katalitikus mennyiségű Lewis-sav, például cink• jodid jelenlétében. A reakció során általában egy nem-reakcióképes oldószert használunk (például me-