185682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
185 682 A találmány tárgya eljárás vércukorszint csökkentő hatású új 5-fenil- és 5-naftil-oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására. Az inzulin korai felfedezése ellenére, és az ezt követő, széleskörű felhasználása a cukorbetegség kezelésében, továbbá a szulfonil-karbamidok (például a klórpropamid, tolbutamid, acetohexamid és tolazamid) és a biguanidok (például a fenformin) későbbi felfedezése és használata orális cukorbetegség elleni szerként sem oldotta meg a cukorbaj tökéletes kezeié- < • sét. A cukorbetegek nagy százalékánál a szintetikus hipoglikémiás szerek nem hatásosak, így inzulint kell adagolnunk; ez pedig naponta többszöri, általában a beteg saját maga által végzett injekciózást tesz szükségessé. A megfelelő inzulindózis meghatározása gyakori cukor-koncentráció-mérést tesz szükségessé a vizeletben vagy a vérben. Fölös mennyiségű inzulin adagolásakor hipoglikémia áll be, ennek hatására a vércukorszint enyhe abnormalitásától kezdve egészen a kómás állapotig, vagy még a halálra is vezető állapot jöhet létre. Ahol az hatásos, szintetikus vércukorszint-csökkentő vegyületet adagolunk az inzulin helyett, ezt kényelmesebben adagolhatjuk, és kevésbé okoz súlyos hipoglikémiás reakciókat. Sajnos, a klinikailag hozzáférhető vércukorszint-csökkentők használatukat korlátozó más toxikus tüneteket okoznak. Ha egy ilyen gyógyszer egyes esetben használhatatlan, úgy egy másik használható lehet. Ilymódon állandó igény merül fel vércukorszintet csökkentő vegyületek iránt, mégpedig olyanok iránt, amelyek kevésbé toxi- " ' kusak, vagy amelyeket egy másik vegyület helyett adagolhatunk. A fentiek során ismertetett hipoglikémiás szereken kívül több más, ilyen típusú aktivitással rendelkező vegyületet közöltek, ahogy azt nemrég Blank összefoglalta [Burger’s Medicinal Chemistry, 4. kiadás, II. rész, John Wiley és fiai, N. Y. (1979), 1057—1080. oldal], A találmány szerinti eljárással előállított 5-naftiloxazolidin-2,4-dionok és a még aktívabb 5-fenil-oxazolidin-2,4-dion-származékok új vegyületek; ez annak ellenére igaz, hogy az oxazolidin-2,4-dionok ismert vegyületcsoportot reprezentálnak [lásd például Clark-Lewis összefoglaló munkáját, Chem. Rév., 58, 63—99. (1958)]. A fenti csoportba tartozó vegyületek közé tartozik az 5-fenil-oxazolidin-2,4-dion, ezt bizonyos béta-laktám-antibiotikumok előállításakor köztes vegyületként használják (Sheehan, 2721 197. számú amerikai szabadalmi leirás), másokat antidepresszánsként (Plotnikoff, 3 699229. számú amerikai szabadalmi leírás), és mint antikonvulzáns használnak [Brink és Freeman, J. Neuro. Chem., 19 (7), 1783—1788 (1972]; néhány fenilgyűrűn szubsztituált 5-fenil-oxazolidin-2,4-diont, például az 5-(4-metoxifenil)-oxazolidin-2,4-diont [King és Clark-Lewis, J. Chem. Soc., 3077—3079 (1961], az 5-(4-klór-fenil)-oxazolidin-2,4-diont [Najer és munkatársai, Bull. Soch. Chim. France, 1226—1230 (1961)], az 5-(4-metil-fenil)-oxazolidin-2,4-diont [Reibsomer és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 61, 3491—3493 (1939)] és az 5-(4-amino-fenil)-oxazolidin-2,4-diont (108026. számú német szabadalmi leírás); továbbá az 5-(2-pirril)-oxazolidin-2,4-diont [Ciamacian és Silber, Gazz. Chim. Ital., 16, 357 (1886); Bér. 19, 1708—1714 (1886)] is ismertették már. Úgy találtuk, hogy egyes , -vegyületek a fentiek közül meglepő módon vércukorszint csökkentő aktivitással rendelkeznek. Ugyanakkor a találmány szerint előállított 5-(2-klór-6-metoxi-fenil)-oxazolidin-2,4-dion nem rendelkezik antikonvulzáns aktivitással, amint azt a pentilén-tetrazollal, vagy elektrosokkal végzett kísérletek bizonyítják. Ezenkívül ez a vegyület nem rendelkezik antidepresszáns aktivitással sem, sőt, a hipoglikémiás aktivitást reprezentáló dózisnál nagyobb koncentrációban depressziót vált ki. Az ismert 5-aril-oxazolidin-2,4-dionok vércukorszintet csökkentő aktivitását az I. táblázatban foglaljuk össze. A meghatározáskor használt biológiai ( módszert az alábbiakban részletezzük. Megjegyezzük, hogy a kiindulási fenil-származék 25 mg/kg-os dózisban jó aktivitással rendelkezett. A fenil-gyűrű 4-es helyzetében metoxicsoporttal szubsztituálva teljes aktivitás-veszteséget tapasztaltunk, még 100 mg/kg-os dózisban is. Ugyanakkor, a 2,4-dimetoxi- és a 2,3-dimetoxi-analógok 10 mg/kg-os dózisban szintén inaktívak. Meglepő és váratlan ilymódon, hogy ha a metoxicsoportot 2-helyzetbe helyezzük, egymagában, vagy az 5- vagy 6-helyzetű más csoportokkal együtt, úgy rendkívül hatásos hipoglikémiás szerhez jutunk, amely olyan dózisban hatásos, amilyenben maga a fenil-származék és más, ismert analógok teljesen inaktívak. I. Táblázat Ismert oxazolidin-2,4-dionok vércukorszintet csökkentő aktivitása patkány glükóz-tolerancia-vizsgálatban (A kísérleteket a XXII általános képletű vegyületekkel végeztük.) Ar Irodalom Dózis (mg/kg) A vér glükóztartalmának %-os csökkenése (h) 0,5 óra 1 óra fenilcsoport (a, b) 25 25 21 10 10 11 5 6 4 bcnzilcsoport (b, c) 10 3 3 25 9 12 4-metoxi-fe(d) 100 10 9 nilcsoport 5 3 25 5 4 2,4-dimetoxi(d) 10 2 3-fenilcsoport 2,3-dimetoxi(e) 10-8-7-fenilcsoport 4-klór-fenil(e) 100 lő 19 csoport 25 7 2 4-metil-fe(f. b) 100 10 9 nilcsoport 50 6 6 2,5-dimetil-fenilcsoport (0 10 21 13 5 6 6 4-amino-fe(g. b) 100 0-2 nilcsoport 2-pirril(c) 100 11 8 csoport 2
