185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
185 670 2 NMR(CDCI3, 90 MHz) <5: 1,42 és 1,50 (mindkettő s, —C(CH3)3), 2,33 (s, CH3CO—), 3,72 (q, J-2,4 és 9 Hz, —COCH—CO—), 4,51 (q, J-2,4 és 9 Hz, —COCHCO—), 4,56 (q, J — 2,4 és 9 Hz, 4—H), 5,05 és 5,18 (mindkettő d, J - 2,4 Hz, 3—H), 6,45 (széles s, —NH—), 7,65—7,95 (m, aromás H4). 9. példa R2: H, R3; CH}OCO—, R4: CH30—C0—C(- Na)—COIR (KBr): 3350, 3970, 2150, 1795, 1765, 1725, 1710, 1660, 1390, 1340, 1200 cm-1. NMR(CD3CN, 90 MHz) <5: 3,57, 3,67, 3,78 és 3,80 (mindegyik s, 2-—CH3), 4,33—4,53 (m, 4H), 4,75 (d, J — 9 Hz, 1/2 CH a diasztereoizomerből), 4,78 (d, J- 7,5 Hz, 1/2 CH a diasztereoizomerből), 5,25 és 5,32 (mindkettő d, J — 2,4 Hz, 3-H), 6,82 és 6,93 (mindkettő széles s, —NH—), 7,83 (s, aromás H4) Md “ +14,2° (c — 0,26, dioxánban). 10, példa R2: H, R3: C2H}SCO—, R4: 4—02N—C6H4—CH2OCO— IR (KBr): 3400, 1786, 1768, 1730, 1720, 1670 cm-1. NMR(CDC13 + dt—DMSO, 60 MHz) Ô: 1,24 (t, J-7 Hz, —CH2—),4,11 (d, J-9 Hz, —CH—), 4,58 (dd, J- 2 és 9 Hz, 4-H), 5,20 (széles s, 3-H és —CH2—, PNB), 7,24-8,10 (m, aromás H8), 8,30 (s, —NH—). Md“ +35,5° (c— 1,04, dioxánban). 11. példa R2: C6HsS—, R3: t—C4H9OCO—, R4: t—C4H9OCOCH2CO— IR (KBr): vmM 3400, 1788, 1726, 1395 cm“1. NMR(CDC13, 60 MHz) «5: 1,47 és 1,54 (mindkettő s, 2-—C(CH3)3), 3,80 és 3,94 (ABq és t, J - 16,32 és 16 Hz, összesen 2H, —CH2—), 4,38 és 4,55 (mindkettő d, J — 2,5 Hz, összesen 1H, 4—H), 5,67 és 5,76 (mindkettő d, J — 2,5 Hz, összesen 1H, 3—H), 6,25 és 6,53 (mindkettő széles s, 1H —NH—), 7,02—7,81 (m, 9H, aromás). 12. példa R1: H, R3: ClCH2CO—, R4: t—C4H9OCO— ÍR (KBr): vm4X 3350, 2990, 2950, 1780, 1770, 1760, 1740, 1730, 1715, 1390, 1370 cm"1. NMR(CDC13, 60 MHz) <?: 1,42 (s, —C(CH3)3), 4,17 (d, J-9 Hz, —COCHCO—), 4,40 (s, CICHjCO—), 4,70 (dd, J - 2,8 és 9 Hz, 4—H), 5,33 (d, J — 2,3 Hz, 3—H), 6,70 (széles s, —H—), 7,90 és 7,93 (2-s, aromás H4). 13. példa R2: H, R3: C6H}SCH2CO—, R4: C2HsOCO— IR (KBr): vmM 3350, 2990, 1785, 1720, 1390, 720 cm-1. NMR(CDC13, 60 MHz) á: 1,17 és 1,23 (2-t, J-7,5 Hz, —CH2CH3), 4,02 (s, —SCH2—), 3,9—4,3 (m, 4—H és — CiJ2CH3), 4,50 és 4,53 (2-d, J- 10 Hz, —COCHCO—), 5,23 és 5,33 (2-d, J — 2,8 Hz, 3—H), 6,57 és 7,00 (2-széles s, —NH—), 7,42 (s, QH5—), 7,90 és 7,93 (2-s, ftálimido—H4).. Md“ +5,9° (c — 0,56, dioxánban). 14. példa R2; C6H5S—, R3: CH}OCO—, R4: Cl3C—CH2OCO— IR (KBr): vm„ 3300, 2960, 1800, 1770, 1720, 1400, 1260, 1160, 790, 760, 725 cm NMR(CDC13, 90 MHz) S: 3,67 és 3,78 (2s, —CH3), 4,55 és 4,85 (ABq, J-12 Hz, —CH2CC13)S 4,72 és 4,75 (2 d, J-2,4 Hz, 4—H), 5,82 és 5,85 (2 d, J-2,4 Hz, 3-H), 6,33 (széles s, —NH—), 7,2—8,0 (m, aromás H,). 15. példa (3R,4R)-3-Bróm-4-(l-acetil-l-terc--butiloxikarbonil)-metil-2-oxo-azetidin 890 mg (3 mmól) (3S,4R)-2-(3-bróm-4-klór-2-oxo-azetidin-1 -iI)-2-izopropilidenil-ecetsav-metilé$zter 60 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 1 óra hosszat ózon-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül. A kiindulási anyag elfogyását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. Ezután nitrogén-gázáramot vezetünk 30 percig a reakcióelegyen keresztül és így (3 S, 4R) -2- (3-bróm-4-klór-2-oxo-azetidin-1 -il) -2-oxo-ecetsav-metilészter oldatát kapjuk. Ezt az oldatot —78 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadjuk 0,497 ml terc-butil-acetoacetát és 15 ml 0,2 n metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét, majd ezt az elegyet 20 percig keverjük. Ezután 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot 200 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel összerázzuk, majd a szerves oldószeres réteget különválasztjuk, 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 670 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. Elemzési adatok: a CuH16BrN04-H20 képlet alapján számított értékek: C 40,77%, H 5,60%, N 4,32%; talált értékek: C 40,93%, H 5,06%, N 3,81%. 5 10 1b 20 25 30 35 40 15 50 5 b u0 05 10
