185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
1 185670 2 IR (tisztán): vmax 3300, 2995, 1780, 1720, 1460 1375, 1260, 1150, 1100, 1040, 840 cm-'. NMRiCDClj, 90 MHz) ö: 1,50 és 1,53 (mindkettő s, —C(CHj)3), 2,30 és 2,33 (mindkettő s, —COCHj), 3,61 (d, J- 10 Hz, 1/2-CH a diasztereoizomerből), 3,78 (d, J — 8 Hz, 1/2-CH a diasztereoizomerből), 4,16 (dd, J— 1,5 és 10 Hz, 1/2 4—H), 4,19 (dd, J- 1,5 és 8 Hz, 1/2 4—H), 4,64 és 4,68 (mindkettő d, J — 1,5 Hz, 3—H), 6,97 (széles s, —NH—). 16. példa (3R,4R)-4-fl,3-Bisz(terc-butiloxikarbonil)-3-diazo-2-oxo-propil]-3-bróm-2-oxo-azetidin 1,49 g (5 mmól) (3S,4R)-2-(3-bróm-4-klór-2-oxo-azetidin- 1 -il) -2 -izopropilidenil-ecetsav- metilészter 100 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben 30 percig ózon-gázáramot vezetünk keresztül az oldaton; a kiindulási vegyület teljes elfogyását vékonyréteg-kromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük. A kiindulási vegyület elfogyása után nitrogén-gázáramot vezetünk 30 percig a reakcióelegyen keresztül és így (3S,4R)-2-(3-bróm-4- -klór- 2 -oxo-azetidin-1 -il)- 2 -oxo-ecetsav-metilészter oldatát kapjuk. Ezt az oldatot —78 °C hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként 1,36 g (5 mmól) di-terc-butil-a-diazo-aceton-dikarbonsav és 25 ml (5 mmól) 0,2 n nátrium-metilát-oldat 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá, majd 20 percig keverjük az elegy et. Ezután 2 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml metil-acetáttal és 50 ml vízzel összerázzuk, majd a szerves oldószeres réteget különválasztjuk, 50-50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; n-hexán és etil-acetát 2:1—1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 1,11 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos termék alakjában. Ezt a terméket hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikoris az részlegesen kikristályosodik. A kapott kristályos termék 136—138 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C,6H22BrN306 képlet alapján számított értékek: C 44,46%, H 5,13%, N 9,72%; talált értékek : C 44,40%, H 5,08%, N 9,82%. IR (KBr): 3400, 3220, 2990, 2150 (N2), 1765, 1740, 1720, 1665, 1375, 1340, 1260, 1210, 1160, 1140, 1090 cm-1. NMR(CDC13, 90 MHz) Ô: 1,45 (s, —C(CH3)3), 1,51 (s, —C(CH3)3), 4,19 (dd, J - 2 és 5 Hz, 4—H), 4,63 (d, J “ 5 Hz, —CH—), 4,90 és 4,88 (mindkettő d, J — 2 Hz, 3—H), 6,28 (széles s, —NH—). [a]o — +114,4° (c— 0,825, kloroformban). 17. példa (3R,4R)-4-[l-terc-Butoxikarbonil-2-oxo-3-diazo-3-(2,2,2triklór-etoxikarbonil)-propilj-3-flálimido-2-oxo-azetidin 1,52 g 2-(2-terc-butoxikarbonil-acetil)-2-diazo-ecetsav-2,2,3-triklór-etilészter és 20 ml 0,2 m metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét —70 °C hőmérsékleten keverjük. Ehhez az elegyhez egy adagban hozzáadunk 1,6 g (3S,4R)-2-[4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)]-2 -oxo-ecetsav-metilésztert, majd közvetlenül ezután 10 csepp ecetsavat adunk a reakcióelegyhez. Az így kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és az olajszerű maradékot élénken összerázzuk 5 ml etil-acetát tál és 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves oldószeres réteget elválasztjuk és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk; n-hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; ily módon 2,4 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 85,4%-a) kapunk por alakjában. Elemzési adatok: a C22H,9CI3N4(V H20 képlet alapján számított értékek: C 44,65%, H 3,58%, N 9,47%; talált értékek : C 44,42%, H 3,64%, N 8,91%. IR (KBr): vmax 3350, 2150, 1790, 1770, 1720, 1660, 1390, 1340, 1300, 1160, 720 cm-'. NMR(CDC13, 90 MHz) <5: 1,34 és 1,47 (mindkettő s, —C(CH3)3), 4,5-4,8 és 4,8—5,1 (mindegyik m, 4—H, —CH2CC13 és —COCHCO), 5,25 és 5,32 (mindkettő d, J - 2,4 Hz, 3—H), 6,35 és 6,47 (mindkettő széles s, —NH—), 7,8—8,0 (m, aromás H4). [ü]d “ + 19,5° (c — 0,425, kloroformban). 18. példa (3R, 4R)-4-(l -Etiltiokarbonil- 1-p-nitrobenziloxikarbonil-l-feníltio)-metil-3-ftálimido-2-oxo-azetidin 363 mg (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-izopropilidenil-ecetsav-metilészter 50 ml diklór-metánnal készített oldatát —70 °C hőmérsékleten keverjük és eközben ózon-gázáramot vezetünk keresztül az oldaton, míg a vékonyréteg-kromatográfiai ellenőrzéssel azt nem tapasztaljuk, hogy a kiindulási vegyület teljesen elfogyott (ez körülbelül 15 percet vesz igénybe). Ezután nitrogén-gázáramot vezetünk a reakcióelegyen keresztül körülbelül 30 percig és így (3S,4R) -2- (4-klór-3-ftálimido- 2 -oxo-azetidin-1 -il) -2- -oxo-ecetsav-metilészter oldatát kapjuk. Ezt az oldatot — 70 °C hőmérsékleten keverjük és eközben cseppenként 2 ml metanolt, továbbá 210 mg 2-etiltiokarbonil-2-feniltio-ecetsav-p-nitrobenzil-észter, 2 ml diklór-metán és 3 ml 0,2 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 0,5 ml 2 n sósavoldatot és 2 ml metanolt adunk hozzá. Ezt az elegyet jeges vízzel mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal folytatjuk a mosást, azután pedig csökkentett nyomáson bepároljuk a szerves oldószeres oldatot. A kapott olaj szerű maradékot szilikagél-oszlopon kromatogra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
