185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
185 670 2 1. referencia-példa (3R, 4S)-2-[4-Klór-3-(l-hidroxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-l-ilJ-2-izopropUidenil-ecetsav-pivaloiloximetil-észter a) 6/?-Formamido-penicillánsav-pivaloximetil-észter 113 g 6/?-amino-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter-hidroklorid, 45 ml trietil-amin és 500 ml diklór-metán jéggel előzetesen lehűtött elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadjuk az előzetesen elkészített ecetsav-hangyaaav vegyes anhidridet; e vegyes anhidrid elkészítése oly módon történik, hogy 30 ml ecetsavanhidrid és 30 ml hangyasav elegyét 15 percig melegítjük 60 °C hőmérsékleten. A vegyes anhidrid cseppenként történő hozzáadása folyamán a reakcióelegyet keverjük és ügyelünk arra, hogy hőmérséklete ne emelkedjék 20 °C fölé; utána a reakcióelegyet további jéggel való hűtés közben még 20 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 500 ml etil-acetátot adunk. A kapott oldatot 300-300 ml vízzel kétszer mossuk, majd 500 ml 10%os vizet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal élénken összerázzuk. 30 perc múlva az elegy pH-értékét tömény sósav (körülbelül 30 ml) hozzáadásával 7-re állítjuk be, majd a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 110 g fenti vegyületet kapunk olajszerű termék alakjában. b) 6/?-Karbilamino-penicillánsav-pivaloiloximetil - észter A fenti a) bekezdésben leírt módon kapott 110 g olajszerű termék, 195 ml piridin és 300 ml diklór-metán elegyét — 40 °C és — 50 °C közötti hőmérsékleten keverjük, és eközben, körülbelül 2 óra alatt, cseppenként 54 ml foszfor-oxikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 1 óra hosszat keverjük, majd 2 kg zúzott jeget adunk hozzá és még körülbelül 20 percig keverjük az elegyet. Ezután a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, a szirupszerű maradékból kristályos termék válik ki, ezt szívatással történő szűrés útján elkülönítjük. 53 g kristályos terméket kapunk, amely 96,1 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C^H^NjOjS képlet alapján számított értékek : C 52,93%, H 5,92%, N 8,23%; talált értékek: C 52,36%, H 6,27%, N 7,99%. IR (CHCI3): vm„ 2990, 2150, 1800, 1760, 1115 és 1000 cm'1. NMR (CDCI3, 100 MHz) ő: 1,23 (s, —C(CH3)3), 1,54 és 1,69 (mindkettő 2-C(CH3)2), 4,59 (s, 3-H), 5,22 (d, J-4Hz, 6-H), 5,56 (d, J-4Hz, 5—H), 5,79 és 5,88 (ABq, J-6Hz, —och2o—). [o]d “ +153,2° (c — 0,555, metanolban). c) 6or-l-Hidroxi-izopropil-6/J-karbilamino-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter 11,5 g 6/?-karbilamino-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter, 7 g szemcsés kálium-karbonát és 100 ml aceton elegyét jéggel történő hűtés közben 7 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet azután leszívatással szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk; 10 g olajszerű terméket kapunk, amelyet hűtőszekrényben állni hagyunk kristályosodás céljából. A kikristályosodott anyagot n-hexánnal elkeverve fellazítjuk, majd a kristályokat leszívatással történő szűréssel elkülönítjük. A kapott cím szerinti termék 58—68 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C^H^NiOsS képlet alapján számított értékek: C 54,25%, H 6,58%, N 7,03%; talált értékek: C 54,06%, H 6,80%, N 7,06%. IR (CHCI3): 3350, 3400, 3000, 2140, 1795, 1760, 1710 és 995 cm"1. NMR(CDC13, 100 MHz) «5: 1,23 (s, C(CH3)3), 1,42 és 1,53 (mindkettő s, — (CHjfcCO—), 1,53 és 1,66 (mindkettő s, 2—0^^), 2,58 (s, —OH), 4,58 (s, 3-H), 5,54 (s, 5—H), 4,78 és 4,89 (ABq, J-6Hz, —OCH20—). [ö]d — +149,2° (c — 0,53, metanolban). d) 6/3-1 -Hidroxi-izopropil-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter 39,6 g 6a-1 -hidroxi-izopropil-6|6-karbilamino-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter, 41 ml tri-(n-butil)-ón-halogenid, 0,82 g a,a’-azo-bisz-(izobutironitril) és 200 ml toluol elegyét megfelelő edényben egy 86 °C hőmérsékletű olajfürdőbe állítjuk és az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet azután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 250 ml n-hexánt adunk és az elegyet keverjük. Az eközben kiváló kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd n-hexán és toluol elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 17,3 g kristályos terméket kapunk, amely 120,3 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C^H^NOsS képlet alapján számított értékek: C 54,67%, H 7,29%; talált értékek: C 54,75%, H 7,34%. IR (CHCI3): vro„ 3450,2975,1760, 1105,985 cm"1. NMR(CDC13, 100 MHz) Ô: 1,23 (s, —C(CH3),), 1,31, 1,44, 1,53 és 1,71 [mindegyik s, 2—C(CH3)j), és —(CHj^CO—], 3,26 (s, —OH), 3,67 (d, J - 4,5Hz, 6—H), 4,49 (s, 3— H), 5,48 (d, J - 4,5Hz, 5—H), 5,78 és 5,88 (ABq, J - 6Hz, —och2o—). [a]D0,5 — +198,5° (c — 0,595, metanolban). e) (3R,4S)-2-[4-klór-3-(l-hidorxi-izopropil)-2-oxo-azetidin-l-il]-2-izopropilidenil-ecetsav-pivaloiloximetil-észter 18,5 g 6ß-1 -hidroxi-izopropil-penicillánsav-pivaloiloximetil-észter 150 ml diklór-metánnal készített oldatát —20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben, ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 150 ml szén-tetrakloridos 1 mólos klór-oldatot. Az elegyet —20 °C hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd 15 percig 0 °C-on folytatjuk a keverést, azután 200 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és tovább keverjük az elegyet. A szerves oldószeres réteget ezután elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
