185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására

185 670

2

nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot egy 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, n-hexán és etil-acetát eluensként való alkalmazásával. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk, a kapott olajszerű maradékot ismét oszlop-kromatografáljuk a fentivel azonos körülmények között. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, aktív szénnel derítjük és bepároljuk; ily módon 14,8 g fenti vegyületet kapunk olajszerű termék alakjában.

Elemzési adatok: a C17H26C1N06 képlet alapján számított értékek:

C 54,33%, H 6,97%, N 3,73%, Cl 9,43%;

Ííílált /£»&\r&\r *

C 54,11%, H 7,13%, N 3,62%, Cl 10,02%.

IR (CHClj): vmax 3525, 2980, 1770, 1745, 1390, 1370, 1120 és 990 cm"1.

NMR(CDC13, 100 MHz) Ô: 1,24 (s, —C(CH3)3), 1,39 és 1,46 (mindkettő s, —(CH3)2CO—), 2,06 és

2,33 (mindkettő s, —C(CH3)2), 2,48 (s, —OH),

3,47 (d, J- 1,6Hz, 3—H), 5,77 és 1,87 (ABq, J TM6Hz, —OCH20 -), 5,83 (d, J-1,6Hz,

4—H).

2. referencia-példa

(3S,4R)-2-[4-klór-3-(l-hidíoxi-izopropil)-2-oxo-azeüdin-l-ilj-2-izopropilidenil-ecelsav-p-nitrobenzil-észter

a) 27,1 g 6/3-amino-penicillánsav-p-nitrobenzil-észter-p-toluolszulfonát, 250 mi diklór-metán és 150 ml víz elegyét — 2 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük és eközben 4,49 g nátrium-nitritet, majd cseppenként, 30 perc alatt 50 ml 1 n foszforsav-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig tovább keverjük, majd a szerves oldószeres réteget elkülönítjük. A vizes réteget 100 ml diklór-metánnal extraháljuk és a diklór metános kivonatot egyesítjük a fenti szerves oldószeres réteggel. A szerves oldószeres oldatot jeges vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 400 ml, cetonban oldjuk és az oldatot — 2 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, miközben cseppenként, 30 perc alatt 13,4 g nátrium-jodid 60 mi ! n hidrogén-jodid-oldattal készített oldatát adjuk hozzá. A hozzáadás befejezése után az elegyet még további 30 percig keverjük, majd 13 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és tovább keverjük az elegyet. A reakcióelegyet ezután bepároljuk csökkentett nyomáson; a kapott olajszerű maradékot 300 ml etil-acetát és 300 ml víz elegyével összerázzuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 200 ml 1 n nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott olajszerű terméket szilíkagél-oszlopon történő kromatografáiással tisztítjuk; eluensként n-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányű elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 9,5 g 6a-jód-penicillánsav-p-nitrobenzil-észtert kapunk olajszerű termék alakjában. Ezt éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, amikoris a termék részlegesen kikristályosodik. A kristályokat acélon és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyével történő elkeverés útján fellazítjuk és elkülönítjük. Az így kapott analitikai tisztaságú termék 98—100 °C-on olvad.

Elemzési adatok: a C15H15IN205S képlet alapján számított értékek :

C 38,98%, H 3,27%, N 6,06%; talált értékek:

C 39,05%, H 3,23%, N 6,29%.

IR (tiszta): vmax 2980, 1780, 1750, 1610, 1520, 1450, 1350, 1290 cm“1.

NMR(CDC13, 100 MHz) Ô: 1,43 és 1,65 (mindkettő s, —C(CH3)2), 4,62 (s, 3—H), 5,03 (d, J - 1,5Hz,

5— H), 5,32 (s, CH2), 5,47 (d, J-1,5Hz,

6— H), 7,56 és 8,26 (mindkettő d; J — 9Hz, ar.H4).

b) 462 mg 6a-jód-peniciiláfisav-p-mtrobenzíI-észíe: 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —73 'C hőmérsékleten keverjük és közben 1,2 rnl í n metü-magnézium-bromid-tetrahidrofurání adunk hozzá, majd a keverést még 10 percig folytatjuk. Azután ugyanezen a nőmérsékleten 2 mi acetont adunk az elegyhez, majd a hőmérsékletet 20 perc alatt —50 °C-ra hagyjuk emelkedni. Ezután újból 70 °C-ra hűljük az elegyet és ezen a hőmérsékleten 3 ml telített vizes ammónium-kiorid-oldatot adunk hozzá, utána 10 ml eríi-acetátot adunk az elegyhez, amelyet ezt követően élénken keverünk. A szerves oldószeres réteget ezután elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oidaítal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eipárologtatása után kapott nyers terméket sziiikagél-oszlopon történő kromatografá!ássál tisztítjuk (diklór-metán és etil-acetát 10:1 arányú eiegyévei). A kívánt terméket artalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 94 mg 6a-1 -hi droxi-izopropil-pemcillánsav-p-n itrobenzil -észtert kapun k.

IR (KBr): vm„ 3500. 1770, 1755, 3525 cm"1 NMR(CDC13i 60 MHz) ó: 1,32 és 1,60 (mindkettő s,

2- C(CH3)2), 1,36 (s, —(CH3)>CG), 2,42 (sz. s, -OH), 3,40 (d, J- 1,0Hz, 6—K), 4,53 (s,

3— H), 5,34 (d, J-1,0Hz, 5—H), 5,34 (s, - -CH2—), 7,5—8,4 (m, ar.H4)

c) 98 mg 6or-l-hidröxi-izoprcpii-peniciiiánsav-p-nitrobenzil-észter 2 ml diklór-metánnal készített oldatát —40 °C hőmérsékleten keverjük és eközben cseppenként hozzáadunk 1,65 ml 0,45 mólos szén-tetrakloridos klór-oldatot. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 20 percig keverjük, majd 10 ml 10%-os vizes náirium-hidrogén-karbonát-oldatot és 20 ml diklór-metánt adunk hozzá és az elegyet élénken rázzuk, Ezután a szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként kapott nyers terméket szilíkagél-oszlopon történő kromatografáí ássál tisztítjuk (diklór-metán és etil-aceiát 10:1 arányú eiegyévei), így módon 39 mg (3S,4R;-2-[4-klór-3-(l -hidroxi-izopropil)-2-oxo -azetidin-l-ij]-2-izoporopiHdeRÍl-ecetsav-p-nitrobenzil-észtert kapunk olajszerű termék alakjában.

ÍR (film): vmax 3475 (sz ), 1770, 1726, 1520 cm“-. NMR(CDC13, 60 MHz) <5: 1,34 és 1,44 (mindkettő s, --(CH3)2CO), 1,94 (sz. s„ —CH),2,06 és 2,32 (mindkettő s, — (CH3)2C—), 3 47 (d,

J- 1,05Hz, 3—H), 5,30 (s, —CH2--), 5,82 (d, J- 1,5Hz, 4—H), 7,44—8,32 (ni, ar.HJ.

5

10

15

20

25

3C

35

40

45

50

55

S0

65

5