185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
185 670 2 A reakció lefolytatására közegként valamely szerves oldószer alkalmazható. Oldószerként célszerűen a fent említett alkoholok, továbbá tetrahidrofurán, dioxán, dietil-éter, diklór-metán vagy ezek elegyei alkalmazhatók. A reakció lefolytatása előnyösen az alább ismertetett módon történhet. A reakció kiindulási anyagaiként valamely (II) általános képletű 2-(4-klór-2-oxo-azetidin-l-il)-oxo-ecetsav-származékot, valamely (III) általános képletű vegyületet, valamely alkoholt és valamely bázist alkalmazunk; az alkalmazott kiindulási anyagok ekvivalens-aránya 1:1—3:1—10:1—3 lehet (a kiindulási anyagok fenti sorrendjében); ha reakcióközegeként valamely alkoholt alkalmazunk, akkor az alkohol mennyiségi aránya a fent megadottnál tetszőlegesen nagyobb lehet. A reakcióban részt vevő fenti anyagokat külön-külön vagy tetszőleges alkalmas kombinációban oldhatjuk a megfelelően megválasztott oldószerben illetőleg oldószerekben. A kapott oldatokat megfelelő sorrendben elegyíthetjük egymással, amikoris a reakció megindul. A reakcióhőmérséklet előnyösen —78°Cés+5°C között lehet. Kívánt esetben a reakciót valamely inert gázáramban, például nitrogén-vagy argon-gázáramban folytathatjuk le. A reakció rendszerint lényegileg végbemegy, amint a (II) általános képletű vegyületet, a (III) általános képletű vegyűletet, az alkoholt és a bázist elegyítjük egymással; a reakció teljes végbemenetelének biztosítására a reakcióelegyet azonban célszerűen 0,5—5 óra hosszat tovább keverjük. A reakció befejeződése után a kapott (I) általános képletű reakcióterméket a szokásos, önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. így például diklór-metánt és jeges vizet adhatunk a reakcióelegyhez, az elegyet megsavanyítjuk, élénken keverjük, majd a diklór-metános fázist elkülönítjük a vizes fázistól ; a szerves fázist szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, amikoris maradékként a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a szokásos, önmagukban ismert módszerekkel, például átkristályosítással, oszlop-kromatográfiásan vagy vékonyréteg-kromatográfiásan tisztíthatók. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű 2-oxo-azetidinek előnyös kiindulási anyagok az antibakteriális hatású karbapenem-3-karbonsavszármazékok előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek, mint (3R, 4R)-izomer, (3S, 4S)-izomer stb. alakokban létezhetnek; ezek az izomer alakok is az (I) általános képlet alá tartoznak és így előállításuk, valamint elegyeik előállítása egyaránt a találmány körébe tartozik. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek vagy optikailag aktív (II) általános képletű kiindulási vegyületekből vagy a racem (II) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként való alkalmazásával kapott racem (I) általános képletű vegyületek optikai rezolválása útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű 2-(4-klór-2- -oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-származékok a 3. reakcióvázlat szerinti reakciólépésekben állíthatók elő a 3. reakció vázlaton (A) általános képlettel ábrázolt penicillin-származékokból. E reakcióvázlaton az R1 és R5 jelek jelentése megegyezik a fentebb adott meghatározás szerintivel. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként való alkalmazásával kitűnő antibakteriális és béta-laktamázgátló aktivitású karba-2-penem vegyületek, mint például a tienamicin [Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14, 436—438 (1978)], olivánsav [Journal of Antibiotics, 33, 878—884 (1980)], PS—5 — [Journal of Antibiotics, 32, 272—279 (1979)] és C—19393 H2 [8000628. sz. közzétett holland szabadalmi bejelentés] szintetizálhatók az 1. és 2. reakcióvázlaton szemléltetett lépésekben. Az 1. reakcióvázlaton R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R6 1— 4 szénatomos alkilcsoportot, halogénmetil-, metiltio-metii-, ariltio-metil-, adott esetben a karboxilcsoporton védett karboxi-metil-csoportot, a karboxilcsoporton adott esetben védett a-diazo-karboxi-metilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos halogén alkoxi-, aralkiloxi-, 1—4 szénatomos alkiltio-, 1—4 szénatomos amino-alkiltio-csoportot, 1—4 szénatomot tartalmazó amino-alkeniltio-csoportot képvisel, R8 valamely a karboxilcsoport védelmére alkalmas védőcsoportot, PNB p-nitro-benzil-csoportot és Ph fenilcsoportot képvisel; a 2. reakcióvázlaton R1 jelentése a fentivel egyező, R8 és R9 a karboxilcsoportok védelmére alkalmas védőcsoportokat, R6' az R6 fenti meghatározásában szereplő csoportok közül különösen alkiltio-csoportot, az aminocsoporton védett 2- amino-etiltio-csoportot vagy az aminocsoporton védett 2-amino-etenil-csoportot, Ts p-toluolszulfonilcsoportot és Ac acetilcsoportot képvisel. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi referencia-példák és az utánuk következő példák szemléltetik. A példákban megadott magmágneses rezonancia-színkép adatokat (NMR) „Varian HA 100” (100MHz), „EM 390” (90 MHz) vagy „T 60” (60 MHz) készülékekkel mértük és az értékeket ppm-ben fejeztük ki, tetrametil-szilán standardként való alkalmazásával. A rövidítések jelentése: s — szingulett, sz. s —széles szingulett, d —dublett, dd—kettős dublett, t — triplett, q — kvadruplett, m — multiplett, ABq- AB típusú kvadruplett, v~ váll, J — kapcsolási állandó, DMSO — dimetil-szulfoxid, sz. — széles, ar — aromás. Az alábbi referencia-példákban, valamint a példákban említett oszlop-kromatográfiás műveleteket vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzéssel végeztük; a vékonyréteg-kromatográfiás műveletekben Merck-féle 60F254 vékonyréteg-kromatográfiás lemezeket használtunk; előhívószerként ugyanazokat az oldószereket alkalmaztuk, amelyeket az oszlop-kromatográfiáláshoz eluensként használtunk, ibolyántúli (UV) detektor alkalmazásával. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során ugyanolyan R,-értéket mutattak, mint az oszlop-kromatográfiás elválasztásnak alávetendő reakcióelegy megfelelő komponense a vékonyréteg-kromatográfiás lemezen, a szokásos módon gyűjtöttük össze a termék kipreparálása céljából. A reakció során történő ózon-bevezetés következtében a kiindulási vegyület folyamatosan elfogy; e folyamat teljessé válását a 6. referencia-példában ismertetett módon állapítottuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
