185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
185670 2 fáljuk, majd n-hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; maradékként 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk poralakú termék alakjában. IR (KBr): vmax 3415, 1798, 1721, 1524 cm'1. 0 NMR(CDClj, 60 MHz) Ô: 1,27 (t, J - 7 Hz, —CH2CHj), 2,97 és 3,00 (mindkettő q, J *- 2 Hz, —CHjCHj), 4,74 és 4,85 (mindkettő d, J - 2,5 Hz, 4—H), 4,98 (ABq, J - 13 és 18 Hz, —OCH2), 5,80 és 6,00 (mindkettő d, J = 2,5 * -7 Hz, 3—H), 6,63 és 6,70 (mindkettő széles s, —NH—), 7,16—8,24 (m, Î3H, aromás). 19. példa (3R,4R)-4-[l,3-Bisz(-terc-butiloxikarbonil)- 1 h -3-diazo-2-oxo-propil]-ftálimido-2-oxo-azetidin 725 mg (3S,4E)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-iI)-2-izopropilidenil-ecetsav-metilészter 100 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsék- ‘u létén keverjük és eközben ózon-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül mindaddig, míg vékonyrétegkromatográfiai ellenőrzéssel meg nem állapítjuk, hogy a kiindulási vegyület teljesen elfogyott (ez körülbelül 30 percet vesz igénybe). Ezután nitrogén-gázára- 2Í) mot vezetünk 30 percig a reakcióelegyen keresztül és Így (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimiáo-2-oxo-azeíidin-l-il)-2-oxo-ecetsav meúlészíert tartalmazó oldatot kapunk. Ezt az oldatot —78 °C hőmérsékleten keverjük és eközben cseppenként hozzáadjuk 545 mg 2-dia- iu zo-aceton-dikarbonsav-di-terc-butilészter 10 ml 0,2 n rnetanolos nátrium-metilát-oldat és 10 ml metanol elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 1 ml ecetsavat adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű mara- JÍ> dékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 50 ml vízzel, majd háromszor 20-20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eiuálószerként n-hexán -tu és etíl-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk; maradékként 400 mg cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 41%-a) kapunk olajos termék alakjában. -16 Elemzési adatok: a C^H^O,• 2H2Ö képlet alapján számított értékek: C 55,59%, H 5,83%, N 10,81%; talált értékek : C 55,75%, H 5,36%, N 10,02%. C0 ÍR (KBr): vmax 3400, 2990, 2140, 1790, 1770, 1720, 1645, 1400, 1370 cm“1 NMR(CDC13, 100 MHz) <5: 1,48 és 1,56 (mindkettő s, 2—C(CHj)3), 4,48 és 4,56 (mindkettő d, J — 2 Hz, 4—H), 4,68 (s, enol —OH), 5,28 és 5,34 55 (mindkettő d, J“2 Hz, 3—H), 6,16 és 6,36 (mindkettő széles s, —NH—), 7,6—8,0 (m, aromás H4). 20. példa ,0 (3S,4S)-4-(l-Acetit-i ■metoxikarbonil)-metiI-3-ftálimido-2-oxo-azetidin 10 ml 0,2 mólos rnetanolos nátrium-metoxid-oldatot —78 °C hőmérsékletre hűtünk és ezen a hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 696 mg (6 mmól) aceto-ecetsav-metilészter és 672 mg (2 mmól) (3 R,4S)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-i-il)-2-oxo-ecetsav-metilészter 4,6 ml diklór-metánnal készített oldatát. 3 perc múlva 10 csepp ecetsavat adunk hozzá. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és szívatással leszűrjük. Ily módon 441 mg cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti hozam 54%-a), amely bomlás közben 158—159 °C-on olvad. IR (KBr): vmax 3325, 1795, 1765, 1740, 1710, 1400, 1300 és 730 cm"1. NMR(CDC13, 90 MHz) <5: 2,23 és 2,27 (mindkettő s, —COCH3 dublett enolizáció révén keletkezik), 3,58 és 3,70 (mindkettő s, —OCH3), 4,33 (s, 4—H és —OH), 5,23 (s, 3—H), 7,95 (s, aromás), 8,72 (s, —NH—). 21—26. példa A 20. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, de azzal az eltéréssel, hogy az ott említett acetecetsav-metilészter helyett 6 mól (III) általános képletű karbonsavat alkalmazunk; az egyes esetekben R2, R3 és R4 helyén álló szubsztituenseket az alábbi példákban adjuk meg. Ily módon, az 5. példában leírt eljárás alkalmazásával a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó (VI) általános képletű (3S,4S)-3-ftálimido-4-helyettesített-2-oxo-azetidineket kapjuk; e termékek kémiai-fizikai jellemzőit is megadjuk az alábbi példákban. 21. példa R2: H, R3: terc—C4H9OCO—, R4: ClCH2CO— IR (KBr): vraax 3330, 2990, 2950, 1780, 1740, 1720, 1390,1160,725 cm-*. NMR(CDC13, 90 MHz) S: 1,43 (s, —C(CH3)3), 4,10 (d, J == 9,6 Hz, —COCHCO—), 4,30 (s, C1CH2—), 4,63 (dd, J - 3 és 9,6 Hz, 4— H), 5,25 (d, J-3 Hz, 3—H), 6,58 (széles s, —NH—), 7,85 (m, aromás). [a]D - +70,9° (c - 0,485, CHC13). 22. példa R2: H, R3: CiCH2CO—, R4: C2H5OCO— IR (KBr): 3275, 2990, 2950, 1785, 1770, 1760, 1740, 1715, 1390, 1185, 720 cm-*. NMR (dj—DMSO, 90 MHz) ő: 1,07 és 1,22 (mindkettő t, CH}CH2—), 4,07 és 4,18 (mindkettő t, J - 7,2 Hz, CH3CH2—), 4,35—4,65 (m, 4H és —COCHCO—), 4,67 (s, C1CH2—), 5,30 (m, 3— H), 7,95 (s, aromás), 8,72 és 8,78 (mindkettő s, —NH—). [c]D — +36,7° (c — 1,115, dioxánban). 12
