185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására
185 670 2 A találmány tárgya eljárás új 2-oxo-azetidin-származékok előállítására; ezek az új vegyületek hasznos kiindulási anyagok az antibakteriális vagy béta-laktamáz-gátló hatású karba-2-penem vegyületek szintézisére. Az utóbbi időben számos antibakteriális vagy béta-laktamáz-gátló aktivitású karba-2-penem vegyületet állítottak elő, amelyek különösen antibiotikus szerekként alkalmazhatók előnyösen a gyógyászatban, így fontos ipari problémát képez e vegyületek gazdaságos előállítási módjainak kidolgozása. Minthogy már számos penicillin-származék, mint a 6-amino-penicillánsav és a G-penicillin ipari méretekben rendelkezésre áll kiindulási anyagként, ezekből lehetségesnek látszik a karba-2-penem vegyületek gazdaságos szintézisének megoldása, ha erre megfelelő eljárást sikerül kidolgozni. Beszámoltak már olyan eljárásról, amelynek során egy penicillinből előállított 4-klór-2-azetidinon vegyületet egy allil-réz-vegyülettel reagáltatnak és az így kapott 4-allil-2-azetidinon közbenső terméket körülbelül 10 további reakciólépésben alakítják át a kívánt karba-2-penem vegyületté — (Tetrahedron Letters 1979, 3867—3868). Ahhoz, hogy a penicilinekből egy karba-2-penem vegyületet állítsunk elő, elsősorban arra van szükség, hogy előnyös módszer álljon rendelkezésre a penicillin béta-Iaktán-gyűrűjének 4-helyzetében levő kénatomnak egy alkalmas szénhidrogén-csoportra való kicserélésére. Ebben a tekintetben az eddigi törekvések eredményesek voltak, amikor a klór allil-réz-vegyülettel való szubsztitúciós reakcióját alkalmazták erre a célra. Az említett eljárásban alkalmazott allil-réz-vegyületek azonban különleges körülmények között, a nedvesség teljes kizárásával történő kezelést igényelnek, ami ipa ri szempontból igen körülményes. Emellett az ilyen el járással a béta-laktám-gyűrű 4-helyzetébe szubsztituensként csakis allilcsoport vihető be, aminek következtében több további reakciólépésre van szükség a kívánt karba-2-penem vegyület kialakítására. így tehát, bár a penicillinek eredményesen alkalmazhatók nak bizonyultak kiindulási anyagként, az eddig ismert eljárás a további bonyolult lépések miatt távolról sem tekinthető gazdaságosnak. A jelen találmány tárgyát az új (I) általános képletű 2-oxo-azetidin-származékok — e képletben R1 jelentése ftálimido-csoport, benziloxi-karbonil-amino-csoport, halogénatom vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy feniltio-csoport, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal vagy feniltio-csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkanoilcsoport, 1—4 szénatomos alkiltio-karbonilcsoport, cianocsoport vagy —COOR, —CO-CN2—COOR vagy — COCH2COOR általános képletű csoport — ahol R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1—6 szénatomos alkilcsoport, p-nitro-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport vagy benzhidrilcsoport — képviselnek — előállítása képezi. Ezek az új vegyületek előnyös kiindulási anyagok az antibakteriális szerekként előnyösen alkalmazható karba-2-penem-3-karbonsav-származékok szintézisénél. Az új (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében olyan módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R5 pedig valamely, a karboxilcsoport védelmére alkalmas védőcsoportot, előnyösen metil-, 2,2,2-triklór-etil-, pivaloiloxi-metil- vagy benzhidril-csoportot képvisel — valamely (III) általános képletű vegyülettel — e képletben R2, R3 és R4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk valamely alkohol és valamely bázis jelenlétében. Amint a fenti meghatározásokból is kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekből különféle típusú karba-2-penem-3-karbonsavak állíthatók elő gazdaságos módon. Az (I) általános képlet fenti meghatározásában szereplő szubsztituensek közül az R1 helyén álló, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok lehetnek; az ilyen csoportok példáiként a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport említhető. A szubsztituensként szereplő hidroxilcsoport az említett alkilcsoportok bármely szubsztituálható helyzetében állhat; az ilyen, hidroxilcsoportot tartalmazó alkilcsoportok példáiként az 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-izopropil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-propán-l-il-csoportot említjük. Az ilyen csoportokban a hidroxilcsoport adott esetben védve is lehet; védőcsoportként például acetil-, klór-acetil-, metiltio-metil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, 1,1, l-triklór-2-metil-2- -propoxikarbonil-, p-nitro-benziloxikarbonil- vagy alliloxikarbonil-csoport alkalmazható. Az R1 helyén adott esetben álló halogénatom például klór-, bróm- vagy jódatom lehet. R2 helyén alkilcsoportként 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, mint metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butilcsoport állhat. Az új (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással történő előállítására példaként valamely (II) általános képletű 2-(4-klór-2-oxo-azetidin-1 -il)-2-oxo-ecetsav-származék kiindulási anyagként való alkalmazását említjük; ezt a vegyületet a találmány értelmében valamely alkohol és valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk valamely (III) általános képletű vegyülettel. A fenti reakcióban alkoholként előnyösen valamely 1—4 szénatomos alkohol, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol vagy terc-butanol alkalmazható. Bázisként valamely szervetlen vagy szerves bázis alkalmazható; leggyakrabban valamely alkájifém-alkoholátot, például litium-metoxidot, nátrium-metoxidot vagy kálium-terc-butoxidot, valamely tercier amint, például trietil-amint, piridint, dimetil-anilint, diizobutil-etil-amint vagy l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5- ént, valamely szekunder amin alkálifémsóját, például nátrium-hexametil-diszilazánt vagy lítium-diizopropil-amint, valamely alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy valamely alkálifém-karbonátot, például kálium-karbonátot alkalmazunk ilyen célra. 10 15 20 25 30 35 40 4 b 50 55 60 65 2
