185647. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4H-1,2,4-triaizol-származékok előállítására
1 185 647 2 N,N-Dimetil-4- [5-etil-4-(4-metoxi-fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-anilin előállítása 8,5 g 4-(dimetil-amino)-4'-metoxi-benzol-karbotioamid 50 era3 etanollal készített szuszpenziójához forralás közben 9 cm3 hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet körülbelül fél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vizet adunk hozzá, és a kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumból csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert, és a kapott 10 g maradékot 140 cm3 tetrahidrofuránnal elegyítjük. Az elegyhez 17 cm3 trietil-amint adunk, majd az elegybe 10 perc alatt 11,5 cm3 propionil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk az oldószert. A kapott olajos maradékot 200 cm3 toiuolban oldjuk, és az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 cm3 sósavoldat és 200 cm3 víz elegyéhez adjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, majd szűrjük, és a szűrlet pH-ját tömény nátrium-hidroxidoldattal 6-ra állítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. 7,1 g gumiszerű anyagot kapunk, amit tisztítás céljából szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 95 :5 arányú metilén-klorid/metanol-elegyet használunk. 2,4 g terméket kapunk, amit 1:1 arányú toluol/éterelegyből átkristályosítunk. A tisztított N,N-dimetil-4-[5- etil-4-(4-metoxi-fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-anilin 148 °C- on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 4-(dimetil-amino)N-(4-metoxi-fenil)-benzol-karbotiamidot a következőképpen állítjuk elő: 22,2 g 4-(dimetil-amino)-benzoesav-klorid 84 cm3 vízmentes piridinnel készített oldatához 13,6 g p-anizidint adunk, és a kapott oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, Az oldatot körülbelül 30 °C-ra hűtjük, 33 g foszfbr-pentaszulfiöot adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet tömény sősavoldat és jeges víz elegyébe öntjük, és az elegyet 1 órán át keverjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, 0,1 n vizes sósavoldattal mossuk, 300 cm3 1 n vizes nátrium-hidroxíd-oldathoz adjuk, és az elegyet 1 órán át keverjük. A csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 13,5 g 4<dimetil-amino)-N-(4'metoxi-fenil)-benzol-karbotiamidot kapunk; op.: 192 T. 25. példa 26. példa 3-Etil-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-4H-1 ,2,4-triazol előállítása A korábbiakban közöltek szerint járunk el, azonban 29,29 g p-anizidinből, 382 cm3 foszfor-trikloridból és 10 g 3,4-dimetoxi-benzoesav-2-(l-cxo-propil)-hidrazidból indulunk ki. 15,11 g nyers terméket kapunk, amit etil-acetátból átkristályosítunk. A tisztított 3-etil-5- (3,4-dimetoxi-fenil)-4-(4-metoxi-fenil)-4H-1,2,4-triazol 148 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dimetoxibenzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazidot a következőképpen állítjuk elő: 8 16,2 g 3,4-dimetoxi-benzoesav-hidrazid (a J. Am. Chem. Soc. 1901 (1970) közlemény szerint előállított termék) és 40 cm3 propionsav-anhidrid elegyét 30 percig körülbelül 65 °C-on tartjuk. A savanhidrid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékot 200 cm3 metílén-klorid és 50 cm3 etil-acetát elegyébe öntjük. Az elegyből atmoszferikus nyomáson 550 cm3 oldószert lepárolunk, és a maradékot hűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, végül szárítjuk. 20,2 g 3,4-dimetoxi-benzoesav-2-(l-oxo-propil)hidrazidot kapunk; op.: 142 °C. 27. példa Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása Ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű tablettákat: Az 1. példa szerint előállított termék 50 mg Segédanyagok (1 akt óz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) q.s. ad 350 mg 28. példa Tablettázott gyógyszerkészítmény előállítása Ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű tablettákat: A 22. példa szerint előállított termék 50 mg Segédanyagok (laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát) q.s. ad 350 mg Az 1. példa szerint előállított termék fájdalomcsillapító hatásának vizsgálata A vizsgálatot Singmund és munkatársai módszerével [Proc. Soc. Exp, Bioi, and Med. 95, 729 (1957)] végeztük, A vizsgálat lényege az, hogy egereknek Iníraperjtaneálls ütőn fenll-benzokinont adunk be, mejd meg- Egyeljük, hogy a vizsgált fájdalomcsillapító hatóanyagok hogyan csökkentik az egerek vonaglását. Ezzel a vizsgálattal tehát a fenil-benzokincnnal kiváltott diffúz hasi fájdalom csökkentésének mértékét értékeljük. Az egereket 6 órára kikötöttük, majd az egereknek orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Fél óra elteltével az egereknek intraperitoneális injekció formájában 0 25 ml 0,02 %-os fenil-benzokinonoldatot (oldószer: 4% etanolt tartalmazó víz) adtunk be, és 5 perccel ezután megkezdtük az egerek vonaglásainak számlálását. Az egereket 15 percig tartottuk megfigyelés alatt. Ebben a kísérletben az 1. példa szerint előállított vegyület EDS0-értéke (a vonaglások számát a kezeletlen kontrollokhoz viszonyítva 50%-kal csökkentő dózis) 7 mg/kgvolt. A 22. és 25. példa szerint előállított termékek fájdalomcsillapító hatásának vizsgálata A vizsgálatot Koster és munkatársai módszerével [Fed. Proc. 18, 412 (1959)] végeztük. A vizsgálat lényege az, hegy egereknek intraperitoneális úton ecetsavat adunk be. majd megfigyeljük, hogy a vizsgált fájdalomcsillapító hatóanyagok hogyan csökkentik az egerek vonaglását. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
