185647. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4H-1,2,4-triaizol-származékok előállítására
1 185 647 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 4H-l,2,4-triazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására — a képletben Rj, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, aminocsoportot, halogénatomot , trifluormetil-csoportot, nitrocsoportot vagy -Oalki,—NHalk2 ^alká vagy —általános képletű csoalk3 portot jelent, amelyekben alk^ alk2, alk3 és alk3 azonos vagy eltérő 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, de R] R2, Rj és R4 közül egyidejűleg csak legfeljebb 3 lehet hidrogénatom, vagy R, és R2 és/vagy R3 és R4 együtt metiléndioxi-csoportot alkot, és R -CH2COOH csoportot vagy -alk4 vagy -CH2C00alk5 általános képletű csoportot jelent, amelyekben alk4 és alkj 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megkötéssel, hogy — ha R metilcsoportot, R3 és R4 hidrogénatomot és az Rj és R2 szubsztituensek közti! az egyik hidrogénatomot jelent, a másik szubsztituens jelentése csak p-dimetil-amino-csoporttó! eltérő lehet, — ha R izopropilcsoportot jelent, R3 és R4 hidrogénatomot és az R! és R2 szubsztituensek közül az egyik hidrogénatomot jelent, a másik szubsztituens jelentése csak p-klór-esoporttól eltérő lehet, — ha R metilcsoportot, Rx és R2 hidrogénatomot, és az R3 és R4 szubsztituensek közűi az egyik hidrogénatomot jelent, a másik szubsztituens jelentése csak o- vagy p-metil-csoporttól eltérő lehet. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül az ásványi savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval és foszforsavval, továbbá a szerves savakkal, így ecetsawa!, propionsawal, maleinsawai és borostyánkosewal képezett sókat említjük meg, a savanyú sókat is beleértve. Az (I) általános képletű vegyületekben R, Ri: R2, Hs és R4 alkilcsoportként előnyösen metíl-, etil-, n-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoportot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületekben alkj, alkj, alk3> alk3, alk4 és alk5 előnyösen rnetil-, etil-, n-propj]-, izopropil- vagy' n-butil-csoport lehet. Rí, R2, R3 és R4 halogénatornként fluor-, klór-, bróm- vagy jódaíomot, előnyösen klór- vagy bróraatomot jelenthet. Az (1) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik közül előnyöseknek bizonyultak azok a származékok, amelyekben R 2—4 szénatomos alkilcsoportot (célszerűen etilcsoportot) vagy — CH2CGOH vagy —CH2COOalk5 csoportot jelent, és az utóbbi képletben alk5 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előnyös képviselői azok a származékok is, amelyekben R] hidrogénatomot jelent, továbbá R2 -Oalk! általános képletű csoportot (célszerűen a benzolgyűrű 4-es helyzetéhez kapcsolódó metoxiesoportot) képvisel. Előnyösek azok a vegyületek és savaddíciós sóik is, amelyekben R3 hidrogénatomot és R4 metoxiesoportot, klőratomot, trifluormetil-csoportot, metilcsoportot vagy nitrocsoportot jelent. Különösen előnyösek azok az (I) 2 általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, amelyekben R3 a benzolgyűrű 4 es helyzetéhez kapcsolódó metoxiesoportot jelent, és R4 jelentése a fenti. Kiemelkedően előnyöseknek bizonyultak az 1., 22. és 25. példa szerint előállított vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiái aktivitással, pontosabban jelentős fájdalomcsillapít ó hatással rendelkeznek. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászátíiag alkalmazható savaddíciós sóikat gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatjuk fel. Különösen előnyös hatással rendelkeznek az 1., 22. és 25. példa szerint előállított vegyületek és azok gyógyászatig alkalmazható savaddíciós sói. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket izom-, ér- és idegfájdalmak, fogfájás, migrén és reumás fájdalmak kezelésére használhatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatiig alkalrr,azható savaddíciós sóit gyógyászati készítményekké, például orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg (bőrre vagy nyálkahártyára felvíve) adagolható kompozíciókká alakíthatjuk, A gyógyászati készítmények a humán gyógyászatban alkalmazható, szokásos szilárd vagy folyékony gyógyszerformák, például tabletták, drazsék, zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszolos készítmények lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagokat szokásos gyógyszerészeti hígító-, bordozóés/vagy segédanyagokkal, így talkummal, arabgumival, laki ózzak keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokkal, növényi vagy állati eredetű olajokkal vagy zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszpeigáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószerekkel elegyítjük A hatóanyagok szükséges napi dózisa az adagolás módjától, a kezelendő rendellenességtől és a beteg általános egészségi állapotától függően változik. Felnőttek kezelésére orális adagolás esetén például napi 50 mg - 2 g hatóanyagot használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben R, Rj és R2 jelentése a fenti - vízelvonószer jelenlétében (III) általános képletű vegyülefekke! reagáltatjuk - a képletben R3 és R4 jelentése a fenti -, majd a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóikká alakítjuk. Vízelvonószerként előnyösen foszfor-trikloridot vagy foszforsav-anhidridet használhatunk fel. A fenti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletű vegyületek nagy része ismert; a (II) általános képletű vegyületek egyes képviselői azonban újak. Az új vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel: 4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-propi])-hidrazid, 4-metoxi~benzoesav-2-(l-cxo-butil)-hidrazid, 4-metoxi-benzoesav-2-(l-oxo-pentil)-hidrazid, 4-metoxi-benzoesav-2-( 1 -oxo-2-metil-propil)-hidrazid, 4-klór-benzoesav-2-(l-oxo-propil)-hidrazid, 3.4- metiléndioxi-benzoesav-(l-oxo-propil)-hidrazid és 3.4- dimetoxi-benzoesav-2-(l -oxo-propil)-hidrazid. Ezeket a vegyületeket Horwitz és munkatársai mód-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
