185644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-[alfa-szin-metoxi-imino-alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3 [(1,2,3- tiadiazol-5-il-tio)-metil]-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 644 2 Injektálható gyógyászati készítmények is előállíthatok steril vizes oldatok vagy diszperziók és steril injektálható oldatok vagy diszperziók formájában. A készítményformának minden esetben sterilnek kell lennie, továbbá a fecskendő használatának megkönnyítése végett megfelelő mértékben folyékonynak kell lennie. A készítményeknek a gyártási körülmények között stabilisaknak kell lenniük, továbbá óvni kell őket mikroorganizmusok (például baktériumok és gombák) által okozott szennyeződésektől. A hordozóanyag lehet oldószer vagy diszperziós közeg, amely például vizet, etanolt, poliolt (például glicerint, propilénglikolt és folyékony políetilénglíkolt), ezek megfelelő keverékeit vagy növényi olajokat tartalmazhat. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban az oltalmi kör korlátozása nélkül példákkal mutatjuk be. Hacsak másképp nem jelöljük, a hőmérsékletértékek °C-ra vonatkoznak, a szobahőmérséklet alatt pedig 20 °C körüli értéket értünk. A százalékértékek sűlyszázalékot jelentenek, míg a mólértékek gramm-molekulasúlynyi mennyiséget jelentenek. Az „ekvivalens” kifejezés alatt a példában említett előzőleg használt vagy később következő reagenssel azonos mólnyi mennyiséget vagy térfogatot értünk. 1. példa 7ß-[a-szin-Metoxi-imino-a-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-ii-tio)-metil]-3-cefem-4- karbonsav előállítása 245 mg 7j3-[a-szin-metoxi-űnino-o:-(2-amino-tiazol-4- il)-acetamidoj-cefaiosporánsav-nátriumsó és 78 mg 1,2,3- tiadiazol-5-tiol-káliumsó 5 ml vízzel készült oldatát 7,3-es pH-n 6 óra hosszat tartottuk 65 °C-on. Az oldatot etilacetáttal extraháltuk, majd pH-ját 1 n hidrogén-klorid oldattal 2,5-re beállítottuk. A képződött csapadékot szűréssel kinyertük, ily módon 70 mg kívánt terméket kaptunk cserszínű szilárd anyag formájában, *KBr (max) - 5,62 (jS-laktám-karbonil). NMR-spektrum: (dimetil-szulfoxid-d6) 3,75 (dublett pár 2H, J=18Hz), 3,86 (S, 3H), 4,25 (S, 2H), 5,20 (d, 1H, J=5Hz). 5,77 (dd, 1H, J = 5 and 8Hz), 6,75 (S, 1H), 7,20 (S, broad, 2H), 8,90 (S, 1H), 9,62 (d, 1H, J=8Hz). infra-spektrum: *K3r (max) (cm1); 1780, 1680, 1615, 1515, 1040. 2. példa 7d-[a-szin-metoxi-imino-a:-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio)-metil]-3-cefem-4- karbonsav előállítása 3,17 g diciklohexil-karbodiimidet hozzáadtunk 13,0 g 2-(2-tritil~amino-4-tiazoiil)-2-szin-meíoxi-imino-ecetsav 60 ml metilén-kloriddai készült oldatához. A keveréket hűtés közben 30 percig, majd szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertük. A karbamidot szűréssel eltávolítottak, és a szűrletet jég,'metanol keverékében lehűtöttük, majd hozzáadtunk 4,4 g 7-amino-3<l,2,3-tiadiazol-5-íl)üo-metil-3-cefem-4-karbonsav és 3,72 ml trietil-amin 60 ml metilén-kloriddai készült hideg oldatát. A kapott 6 elegyet 30 percig hidegen, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet egymás után lűdeg 0,5 n hidrogén-klorid oldattal, vízzel és sóoldattal extraháltuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer lehajtásával egy olajat kaptunk, amelyet feloldottunk, 30 ml dioxánban és 30 ml éterben. Ezután hozzáadtunk 2,92 ml dietil-amint, majd az oldatot lehű"öttük és leszűrtük. Ily módon 6,2 g 2-(2-tritil-amino- 4-tiazolil)-2-szin-metoxi-irnino-ecetsav-dietil-amrnóniumsőt kaptunk. A szűrletet éterrel 500 ml-re hígítottuk, ehűtöttük és leszűrtük. Ily módon dietil-ammóniumsó formájában 8,5 g 7-[2-(tritil-amino-4-tiazolil)-2-szin-(met- 3XÍ-imino)-acetamido]-3-(l,2,3-tiadiazol-5-il)-tio-metil-3- eefem-4-karbonsavat kaptunk. A fenti dimetil-ammónium-só 2,4 g-jának 20 ml 80%-os hangyasavval alkotott elegyét két óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten, majd felhígítottuk 20 ml vízzel és leszűrtük. A szűrletet 35 °C-on szárazra pároltuk, majd a maradékot éterrel eldörzsöltük, leszűrtük és szárítottuk. Ily módon 1,4 g kívánt terméket kaptunk. NMR-spektrum : (dimetil-szulfoxid-d6): 3,75 (dublett pár, 2H, J = 18 Hz), 3,86 (S, 3H), 4,25 (S, 2H), 5,20 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,77 (dd, 1H, J=5, and 8 Hz), 6,75 (S, 1H), 7,20 (S, broad, 2H), 8,90 (S, 1H), 9,62 (d, 1H, J = 8 Hz). Infra-spektrum: \KBr (max) (cm-1); 1780, 1680, 1615, 1515, 1040. 3. példa Nátrium-7(j-[a-szin-inetoxi-imino-a-(2-amino-tiazol- 4-il)-acetamido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio)-meíii]-3-cefem-4-karboxilát előállítása 3,5 g 7j3-[fl-szin-metoxi-imino-a-(2-amino-tiazol-4-il)acetamido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-5-il-tio)-metil]-3-cefem-4- karbonsavat feloldottunk 100 ml vízben, miközben cseppenként hozzáadagoltunk 6,6 ml 1 n nátriumhidroxid oldatot. A kapott oldatot leszűrtük, és a szűrleíet liofllizálva 3,3 g kívánt terméket nyertünk ki. NMR-spektrum: (dimetil-szulfoxid-d6); 3,90 (S, 3H), 4,50 (S, 2H), 5,06 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,62 (m, 1H, J = 5 and 8 Hz), 6,80 (S,1H), 7,25 (S, 2H) 7,25 (S, 2H), 9,10 (S, 1H), 9,60 (d, 1H, J-8 Hz). Infra-spektrum: AKBr (max) (cm“1); 1760, 1610, 1515, 1400, 1380, 1040. 4. példa 7-amino-3-[(l,2,3-tiadiazol-4-metil-5-il-tio)-metilJ-3-cefem-4-karbonsav előállítása 4,04 g 7-amino-cefalosporánsav, 2,30 g nátrium-4- metil-l,2,3-tiadiazol-5-tiolát és 1,24 g nátrium-hidrogénkarbonát keverékét 60 ml víz és 30 ml aceton elegyében 2,5 óra hosszat forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, 3,5-es pH-ig savanyítottuk, majd a csapadékot összegyűjtöttük, vízzel mostuk és szárítottuk. Ily módon 3,7 g kívánt terméket nyertünk ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
