185644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-[alfa-szin-metoxi-imino-alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3 [(1,2,3- tiadiazol-5-il-tio)-metil]-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 644 2 NMR-spektrum; (dimetil-szulfoxid-d6); 2,60 (S, 3H), 3,60 (dd, 2H, J = 18 Hz), 4,15 (S, 2H), 4,84 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,02 (d, 1H, J=5 Hz), 6,30 (széles S, 3H). Infra-spektrum: XKBt (max) (cm-1); 1785, 1610, 1540, 1400, 1340, 1220. 5. példa 7ß-[a-szin-metoxi-imino-ü-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)acetamido]-3-[(l,2,3-tiadiazol-4-metil-5-il-tio)-metil]- 3-cefem-4-karbonsav előállítása 2,08 g foszfor-pentakloridot több részletben hozzáadagoltunk 4,44 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-szin-metoxi-imino-ecetsav és 1,41 ml trietil-amin 70 ml metilénkloriddal készült hideg oldatához. A kapott elegyet hidegen 30 percig kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk. A maradékot feloldottuk 70 ml metilén-kloridban, majd az oldatot ismét szárazra pároltuk. A maradékot 50 ml acetonban szuszpendáltuk, majd leszűrtük. A szűrletet keverés közben cseppenként hozzáadagoltuk 2,53 g 7-amino-3-[(l,2,3-tiadiazol-4- metil-5-il-tio)-metilj-3-cefem-4-karbonsav, 0,84 g nátrium-hidrogén-karbonát és 2,82 ml trietil-amin 75 ml víz és 50 ml aceton elegyével készült hideg oldatához. A keveréket hidegen 30 percig kevertük, majd a keverést 2 pH-n szobahőmérsékleten tovább folytattuk egy óra hosszat. Ezután hozzáadtunk 100 ml vizet, és az elegyet 3X150 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd bepároltuk. Ily módon 6,3 g kívánt terméket kaptunk. NMR-spektrum: (dimetil-szulfoxid-d6); 2,60 (S, 3H), 3,68 (S, 2H), 3,92 (S, 3H), 4,20 (S, 2H), 5,20 (d, 1H, J = 5Hz). 5,75 (m, 1H), 6,85 (S, 1H), 7,30 és 7,38 (15H), 9,75 (d, 1H, 1 = 8 Hz). Infra-spektrum: XKBr (max) (cm“1); 1785, 1715, 1680, 1515, 1040. 6. példa 7j3-[a-sziri-metoxi-imir.o-o-(2-amino-tiazol-4-il>acetamído]-3-[( 1,2,3-tiadiazol-4-metil-5-il-tio)-metil]- 3-cefem-4-karbonsav előállítása 40 ml 80 %-os hangyasavhoz hozzáadtunk 4,0 g 70-[aszin-metoxi-imino-a-(2-tritil-amino-tiazol-4il)-acetamido]- 3-[(l,2,3-tiadiazol-4-metil-5-il-tio(-metil)]-3-cefem-4-karbonsavat, majd az elegyet 2,5 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadtunk 40 ml vizet, az elegyet leszűrtük, és a szűrletet 35 °C-on szárazra pároltuk. A maradékot vízzel eldörzsöltük, leszűrtük és szárítottuk. Ily módon 1,7 g kívánt terméket kaptunk. NMR-spektrum: (dimetil-szulfoxid-d6); 2,62 (S, 3H), 3,68 (S, 2H), 3,90 (S, 3H), 4,18 (S, 2H), 5,20 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,78 (m. 1H), 6,81 (S, 1H) 9,70 (d, 1H, J=8 Hz). Infra-spektrum: XKBr (max) (dm-1); 1780, 1680, 1620, 1540, 1040. 7. példa Krém előállítása Alkotórész Súlyszázalék Hatóanyag Nátrium-lauril-szulfát Propilénglikol Sztearilalkohol Petrolátum, fehér USP Metilparabén, USP Propilparabén, USP Tisztított víz qs. 0,05-5 1,00 12,00 25.00 25.00 0,18 0,12 100,00 8. példa Kenőcs előállítása Alkotórész Súlyszázalék Hatóanyag Koleszterin Sztearilalkohol Fehér viasz Fetrolátum, fehér USP qs. 0,05-5 3.00 3.00 8.00 100,00 9. példa Intramuszkuláris termék előállítása 268 liter, injekciózásra alkalmas (USP minőségű) steril vizet keverőtartályba töltöttünk, majd lehűtöttünk 6+4 °C-ra. A vízben 70,219 g 7/3-ja-szin-metoxi-imino-a( 2-amino-tíazol-4-il)-acetamido]-3-l( 1,2,3-tiadiazol-5 -iltio)-metil]-3-cefem-4-karbonsavat szuszpendáltunk, majd tíz egyenlő részletben hozzáadtunk 11,016 g nátriumhidrogén-karbonátot. A 6±4 °C-os oldatot 3—5 óra hosszat kevertük, majd ugyanezen a hőmérsékleten iajekciózásra alkalmas (USP minőségű) steril vízzel felhígítottuk 535 literre. Az oldatot ezután steril szűrésnek vetettük alá, steril üvegfiolákba töltöttük (fiolánként 50,56 ml) és liofilizáltuk. 11,6 ml alkalmas oldószerrel - például injektálásra alkalmas, USP minőségű steril v zzel regenerálva 15,8 ml terméket kapunk, amelynek a hatóanyagkoncentrációja 400 mg/ml (nátriumsó formájában). 10. példa Intravénás termék előállítása Az intramuszkuláris termék előállításánál ismertetett eljárást követtük. A fiolákat 48,0 ml anyaggal töltöttük meg. Alkalmas, 5 ml térfogatú oldószerrel regenerálva, majd ezt 50 ml-re (vagy a kívánt térfogatra) tovább hígítva 6 g infúziós terméket kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy R,, 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
